分子计时器：诺贝尔生理学医学奖

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瑞典时间2017年10月2日11时45分，2017年诺贝尔生理学或医学奖尘埃落定，为2017诺贝尔奖拉开帷幕。美国遗传学家Jeffrey C.Hall, Michael Rosbash, Michael W.Young因他们的“昼夜节律的分子机制”获得该奖。

昼夜节律对于人类来说非常重要。人们每一天都在经历着白天与黑夜的更替，白天工作，晚上休息，每一天都在有规律地进行。昼夜节律一旦被破坏，比如失眠等等，势必对正常的生活造成巨大的影响。

从很小很小的单细胞生物，到自然界最复杂的生物人类，大部分的生物都存在着昼夜节律的机制。从很久以前开始人们就想知道，生物所形成的昼夜节律到底是对环境的适应还是体内固有的机制。1729年，法国天文学家（对，天文学家）Jean Jacques d’Ortous de Mairan 将白天张开，晚上闭合的含羞草在黑暗中处理，发现含羞草依然保持着昼夜开闭的节律行为。到了20世纪30年代，Erwing Bünning 研究发现，暴露在非周期光下的亲本植株仍然可以产出具有昼夜节律的后代，且具有不同节律的亲本的子代具有介于两亲本之间的昼夜节律。这一切表明，昼夜节律很有可能是可遗传的。对昼夜节律的研究任务落到了遗传学家的手里。

1971年，Seymour Benzer 和他的学生 Ronald Konopka取得了突破性的进展。他们对一批果蝇进行诱变处理，碰巧得到了三种不同的突变类型：一种是无节律的果蝇，一种周期稍短（19h），一种周期稍长（28h），他们对这三种突变型进行了分析研究，惊喜地发现突变全部指向一个基因：位于果蝇X染色体上的，后来被命名为period的基因。对于昼夜节律的遗传学研究有了起点和希望。

接下来就该我们的主人公出场了：Jeffrey C.Hall, Michael Rosbash组成的实验室和Michael W.Young的实验室在竞争中联手，通过不懈的努力和通力合作，在多年一系列研究中找到了昼夜节律的分子机制。他们发现，period基因产物mRNA和蛋白质PER在细胞中的含量均存在着昼夜节律变化，且mRNA的峰值在傍晚出现，比PER的峰值出现得早一些。据此他们提出，period基因在表达时存在着转录-翻译负反馈环路（TTFL），即PER的含量升高会抑制period基因的表达。但是仅有一个基因的TTFL是不足以支撑昼夜节律的，因此不久后他们发现了第二个基因：timeless. 通过PER特异性抗体标记，他们找到了TIM（timeless基因的产物）和PER的作用机制：TIM和PER能相互结合且这种结合体能够从细胞质进入细胞核，从而使PER抑制period表达成为可能。（如图A）因此，在夜晚PER与TIM浓度高的时候，period基因被抑制表达，到了白天PER与TIM的浓度下降，period基因又重新恢复正常表达。这是昼夜节律分子机制的最简单模型。

由于转录的翻译的速度非常快，为了适应地球24h的昼夜节律，必定还有其他基因共同发生作用。三位遗传学家继续潜心研究，先是发现clock基因（CLK）和cycle基因（CYK），他们能对timeless和period的表达产生促进作用，同时受到timeless和period的抑制作用。这两个基因可以说是控制了昼夜节律的“振幅”。接着发现了doubletime基因（DBT），产生的DBT可以有效加速PER的衰减过程，延缓了PER的累积，进而增加节律的周期。对TIM起类似作用的对光敏感的CRY（cry基因产生）在1999年也被发现。如图B，这是昼夜节律分子机制的进一步的模型。当然，三位诺奖获得者的研究成果要比这个更为复杂。

后来，当三位遗传学家将研究范围推广至所有的动物包括人时，发现大部分动物都具有类似的基因和核心为TTFL的分子机制。关于人的节律，研究发现人的昼夜节律由位于下丘脑的视交叉上核（SCN）作为中央调控，但每个器官和组织都有其独立并相互作用的昼夜节律机制，同时反馈给SCN进行调节和同步化处理，就如同一个大钟控制着许许多多个独立的小钟，为人类的正常生命生活提供计时服务。

然而对于昼夜节律的研究远远没有结束。对于昼夜节律和各种精神疾病的影响，包括抑郁症，双相障碍，失眠等，以及其分子机制对于人们日常生活到底有何种影响，还是人们正在努力研究的问题。科学探索和求知的道路永远没有尽头。

参考文献：

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/advanced-medicineprize2017.pdf