开刊词||单细胞新药研发导论

将单细胞研究的基本思路与新药研发的成熟管线结合起来。

人，是万物的尺度。

自生命科学诞生之日起，就开始支撑生物医药的孵育和发展，而生物医药也是生命科学的最终出口。海量单细胞技术自2009年发轫以来，使得我们在单细胞水平上解析多细胞生物规律。先是在发育领域，带给我们应接不暇的发现，如胚胎细胞的转录和表观的异质性，相关研究持续至今。我们知道，人类疾病是架设在正常机体之上的，一切疾病规律都可以在正常组织中找到相应的配件。这既是生命科学保守性的体现，也启发我们：可以通过描绘正常组织来获得知识框架，去认识人类疾病。最近，单细胞研究也在肿瘤免疫中发表了大量成果，为我们刻画出肿瘤的发生、发展、迁移、转化更多细节。

于是，我们可以问：这么多单细胞数据，能够改善人类健康了吗？

《单细胞新药研发导论》专题试图回答这个问题。

人类健康的改善，主要用到两个手段：诊断和治疗。诊断目前发展出来的主要产生是IVD行业，治疗中一大场景就是新药的研发了。海量单细胞技术会给新药研发带来哪些启发？

• 通量
• 精度

通量和精度已经在新药研发中起到关键作用，如在确定靶点之后，用高通量化学的方法来筛药。可以一次对十几万和小分子药物进行评价。随着生物技术的发展，体外验证，即不是以个体为单位的验证实验成为可能。早期的药物发现与验证基本可书写为一部人类漫长而又痛苦的试错史。自1953年基因结构得到解析以来，生物技术在新药研发中的作用日益突出，也走出比较知名的生物制药企业如基因泰克、安进等。药物发现和开发过程是十分复杂的，成功上市一款新药需要大量而广泛的专业知识。想要在这个日新月异的环境中有所建树，不仅要求新药研发从业人员成为自己研究领域的专家，还必须了解大量相关专业和交叉学科知识。

单细胞技术的通量是呈超指数增长的，经过十几年的发展，目前已经发展到一个相当可观的规模。单细胞技术的精度不是人群，不是个体，不是组织而是多细胞生物的基本单位：细胞。在这个精度上，我们弥补了来自分子生物学的规律和组织水平诊断的鸿沟。通量的提升就意味着效率的提升，单细胞的精度意味着成本下降。

效率和成本是不是新药研发的两大痛点呢？每一个新药人都心知肚明。

如果说效率和成本是工艺上的，单细胞技术还将在基础研究中加码新药研发，也即，单细胞技术可以促进新要的发现，一定会产生所谓的重磅药物。通过对比已有的单细胞流程和新药研发管线，我们发现单细胞技术至少可以从以下几个方面启发新药的诞生：

• 新的细胞类型。某种细胞可能会是一种新的治疗媒介
• 新的marker。这个对应的是生物标志物，如果将marker对应到通路和酶上则可对应的是新的靶点
• 细胞类型特异的调控关系。如转录因子，也可以发现新的靶点
• 细胞特异的代谢模式。可在单细胞水平上评价药代动力学，即药物的吸收、分布、代谢、排泄、毒性等规律
• 用药后的细胞状态改变。可在单细胞水平上评价药效

总结起来，单细胞在新药研发中的应用主要是药靶、药代、药效三个层面，工艺上主要可以从通量和精度上优化新药研发的效率和成本。

希望多讲一点的是，中国新药。有着庞大的人口基数，是名副其实的用药大国，然而医药工业的起步却很晚。这有一定的后发优势，也为我们培养了一批能胜任药物生产的和研发企业，但是目前的体量是与庞大的需求不成比例地脱钩的。简单梳理我们的药企简史就会发现，长期以来，我们主要是需求和市场驱动：

本专栏不是为单细胞而写，而是为新时代我们共有的机遇和挑战而写。

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参考：

杜臣，《药企战略运营与医药产业重构》，2020
林延君，沈斌，《医药行业大洗牌与药企创新》，2018
德国Kiebe,药明康德内容团队（译），《药物设计：方法、概念和作用模式》