Biological Psychiatry：亚属连接预测经颅磁刺激位点抗抑郁疗效

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)在背外侧前额叶皮层治疗抑郁症的最佳靶点仍然未知。以下刺激位点的疗效更好：1)更靠前侧和更靠外侧，2)与亚属扣带回（subgenual cingulate）的功能连接更紧密。本文中我们前瞻性地测试这些因素是否能预测个体患者的反应。

方法：一个患有药物难治性抑郁症的主要队列(波士顿，n = 25)接受了左侧背外侧前额叶皮层的传统、开放标签的rTMS治疗。第二个队列(密歇根，n = 16)进行了4周的假刺激，然后对无反应的患者进行开放标签的rTMS治疗(n = 12)。在每个患者中，刺激位点用无框立体定向法记录。使用静息态功能连接磁共振成像评估每个患者刺激位点和亚属扣带回之间的连接，该磁共振成像来自一组健康受试者(n = 1000)，并通过抑郁症患者(n = 38)的连接进行确认。

结果：在我们的主要队列中，抗抑郁药物的疗效是通过刺激位点预测的，刺激位点更靠前外侧(r = .51, p < .01)，同时与亚属扣带回更负相关(r = -.55, p < .005)。然而，在我们的第二队列中，亚属连接性是反应的唯一独立预测因子，也是预测真rTMS反应的唯一因素(r = -.52，p < .05)，但在假rTMS中不是。

结论：这项研究提供了前瞻性验证，即个体的rTMS皮质靶区和亚属扣带回之间的功能连接可以预测抗抑郁反应。讨论了改善抑郁症皮层rTMS靶点的意义。本文发表在Biological Psychiatry杂志。

1.前言

神经影像学研究表明，重度抑郁症患者左侧背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)活动减少，抗抑郁药物治疗后活动增加。与这些发现一致的是，重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)应用于左侧DLPFC数周是药物抵抗型抑郁症的有效治疗方法。然而，rTMS的抗抑郁效果因人而异。患者特征，如年龄、耐治疗程度、病程和基线神经影像学结果，可能导致这种差异。然而，这些因素不容易被修改以提高TMS响应。可修改的因素包括刺激位点、频率、强度和脉冲数。其中，刺激位点的定位受到了特别的关注。基于针对抑郁症的首例rTMS研究和随后的随机对照试验，大多数临床研究识别运动皮层上产生手指抽搐的位点，然后沿着头皮表面移动到该位点前5到6厘米处，从而确定左侧DLPFC刺激位点。由于个体解剖上的差异，这种方法导致不同的患者在不同的大脑部位受到刺激，临床反应呈现异质性。已经提出了其他靶向方法，但它们受到DLPFC内最佳刺激位点未知的限制。为此，刺激部位的两个特性与抗抑郁反应的改善有关。首先，如果患者在DLPFC更靠前和更靠侧的部位受到刺激，他们更有可能产生响应。这一观察得出了一个基于患者刺激部位的解剖坐标来预测抗抑郁药物反应的方程。第二，如果在与亚属扣带回功能相连的部位受到刺激，患者更有可能产生反应。这一边缘区域被认为在抑郁症中过度活跃，而亚属扣带回活动的减少与一系列不同疗法的抗抑郁药物反应有关。与这些研究结果一致的是，rTMS产生更高临床疗效的位点与亚属扣带回静息态功能连接的负相关更强(即反相关)。这种功能关系与是否使用正常受试者或抑郁症患者的连接数据无关，尽管组间的连接差异已被报道。这两个关于刺激位点的观察结果提示，抑郁症的rTMS位点应该在DLPFC内更向前外侧移动，或者移动到与亚属扣带回更负相关的部位。这些建议并不是相互排斥的，根据刺激位点的分布，可以相互关联。然而，在考虑其中任何一种之前，这些回顾性的观察必须得到前瞻性的证实。此外，这些因素是否为独立的预测因素，是否能预测所有或部分抗抑郁药物症状，是否对真(与假)刺激有特异性，目前仍不清楚。在目前的研究中，我们使用神经导航在两个独立队列中记录接受rTMS治疗的抑郁症患者的精确、患者特异性的刺激位点。第一个队列(波士顿，n = 25)是前瞻性收集的，专门测试现有的两个关于刺激部位和抗抑郁药物反应之间关系的假说。第二个队列(密歇根，n = 16)进行了回顾性分析，以评估与假刺激的关系。

2.方法和材料

完整的方法细节可以在附件中找到。简单地说，纳入了两组耐药型重度抑郁症患者的数据，这些患者接受了左侧DLPFC上应用的4到7周每日rTMS治疗。主要队列是前瞻性的，采用Beck抑郁量表(Beck Depression Inventory-II, BDI)测量结果。第二组患者在密歇根大学精神病学系接受治疗，并接受了4周的盲法、假刺激。其中一些患者接受了和主要队列相似的开放标签rTMS治疗。这些患者是为不同目的收集的更大研究的假刺激组，其结果将另行发表。采用Montgomery -Åsberg抑郁评定量表(Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale, MADRS)评估结果。在两个队列中，使用无框架神经导航系统记录单个刺激位点的精确位置(图1)。在第一个队列中，我们中心的常规临床实践使用5.5 cm规则确定刺激位点。具体来说，确定引起最大手指抽动的运动皮层位置，然后将线圈向前移动5.5厘米（沿着头皮表面测量）。在第二组中，刺激位点是根据工作记忆任务中的灌注变化来确定的。基于先前的模型，生成了感兴趣区域的TMS诱发电场。使用来自1000名健康受试者的标准连接数据集评估每个受试者刺激位点与亚属扣带回的静息态功能连接。因为在抑郁症中可以看到功能连接的差异，所以使用38名药物难治性抑郁症患者的连接数据集复制了结果。

图1分析方法。(A)使用磁共振成像和无框架神经导航系统记录每个患者的经颅磁刺激部位。(B)使用自动算法将头皮表面的刺激位点投射到大脑表面最近的位置。(C)大脑坐标被转换到标准图谱空间，并且使用现有的经颅磁刺激模型(绿色)来近似受刺激组织的体积。刺激部位(绿色)和亚属扣带回(红色)之间的功能连接是使用来自1000名受试者的大型规范队列的功能磁共振成像数据进行评估的。(D)单个受试者的代表性时间序列。BOLD, blood oxygen level–dependent（血氧水平依赖）。2.1分析和数据处理结果采用PASW(预测分析软件，Predictive Analysis Soft Ware)进行分析。由于我们预期潜在数据的非正态性，在整个手稿中使用Spearman秩相关法计算相关系数。除非另有说明，否则双尾显著性阈值设定为p < .05。

2.2刺激部位标记的一致性(波士顿队列)

在5个不同的情况下，根据单个受试者(#7)的刺激部位标记计算受试者内差异。在转换到MNI空间之后，计算每天的刺激部位标记和所有天的平均刺激位点之间的距离。为了进行比较，使用相同的方法计算受试者间差异，但是计算每个患者的刺激部位和所有25个患者的平均刺激部位之间的距离。使用双样本t检验对这些距离进行统计比较。与群组受试者相比，该受试者的变异性如图S2所示。

2.3描述性分析(波士顿队列)

临床反应被定义为BDI评分减少≥50%。使用相关系数(r)计算以BDI评分百分比变化衡量的临床反应与治疗次数、当前药物(抗抑郁药、情绪稳定剂、抗精神病药、兴奋剂、苯二氮卓类药物)、基线BDI评分和年龄之间的关系。临床反应和二元变量（包括TMS频率：10和20 Hz)，TMS装置：Magstim（英国Magstim经颅磁刺激仪，中国总代理：北京华泰长润科技发展有限公司：http://www.htcrkj.com ）和Neuronetics，性别）之间的关系，使用点双序列相关系数计算。对于BDI的症状分解，应用了Buckley三因素模型。

2.4基于解剖坐标预测临床反应(两个队列)

为了根据刺激部位的解剖坐标预测rTMS治疗的临床疗效，我们使用了Herbsman等人先前发表的等式：改善百分比= -.84 + (x * -.022) + (y * .012)。该方程最初是使用Talairach坐标而不是MNI坐标生成的，因此使用GingerAle (2.3.2版本)将刺激坐标从MNI空间转换到Talairach空间。此外，该方程最初是为了预测HAMD量表的改善而设计的。基于已知的HAMD与BDI改善百分比之间的偏移，我们将预测的改善(HAMD中)乘以1.47，以获得BDI的预测改善。

2.5感兴趣区域(两个队列)

用先前指定的rTMS模型在皮层刺激部位产生反映rTMS激发的电场的感兴趣区域。以每个刺激坐标为中心，得到半径为12毫米的锥体。锥体从中心到外围强度递减，并且基于标准8字形线圈感应电场的近似。给锥体加上一张灰质图的mask（掩膜），每个锥体被标准化为平均值1。

2.6功能连接数据和处理(两个队列)

每个患者的TMS锥体和亚属扣带回中感兴趣的先验区域之间的连接是使用一个大型正常受试者队列(N = 1000)静息态功能连接数据计算的。这是使用TMS锥体作为加权而不是二进制种子点来完成的，这种技术在个性化连接的鲁棒性和可比性方面具备优势。关于这个连接体数据集和相关预处理的细节在别处有详细描述。简而言之，1000名正常受试者在睁眼休息时接受了3T磁共振扫描。每个参与者都进行了一次或两次(平均1.7次)静息态扫描，每次扫描的TR为2.2 s，每次扫描6.2分钟(124个时间点)。Rs-fcMRI处理步骤包括：去除每次扫描的前四个时间点、层面时间校正、头部运动校正、0.08 Hz的低通滤波、空间平滑(6 mm FWHM)和通过线性回归去除噪声变量(刚体运动参数、脑脊液、白质和所有脑体素的全脑平均信号)。连接强度表示为1000名受试者的Fisher-z变换平均R值。这些值与临床反应相关，以分析连接性和临床治疗结果之间的关系。值得注意的是，我们使用的1000名受试者标准连接体数据集与我们最初的分析流程不同，我们最初的分析流程只使用了其中的98名受试者。为了确保这一不同不会影响我们的结果或混淆我们的先验假设，我们使用原始的98名受试者数据集重复分析，并发现亚属连接性和临床反应之间呈现几乎相同的关系(r = -.50，p < .02)。最后，在我们中心扫描的38名抑郁症患者的连接体数据上重复了主要分析。除一名患者外，所有患者均接受了4次和3次rs-fMRI扫描。预处理流程与上述1000个健康受试者连接体数据相同。使用皮尔逊相关系数评估每个患者刺激部位和亚属ROI（使用正常与抑郁连接体数据计算）之间连接值的相似性。为了确定亚属连接是否是临床反应的独立预测因子，我们进行了两个独立的分层线性回归分析（hierarchical linear regression analyses）。首先，我们将亚属连接或Herbsman预测与所有基线临床变量相结合。其次，我们将亚属连接和Herbsman方程与那些显示出预测效用证据的临床变量相结合。我们进行两种不同的回归分析是为了确保结果独立于包含的变量(所有变量与仅预测变量)，并选择是否将亚属连接和Herbsman预测纳入同一回归分析或单独分析。所有基于影像的数据分析都在体空间中进行。使用CARET(5.65版本)和PALS图谱(http://brainvis.wustl.edu)将体空间中的结果投射并显示在皮质表面上。【分层回归hierarchical regression：分层回归是一种显示感兴趣的变量在解释了所有其他变量之后是否解释了因变量在统计上显著的方差量的方法。这是用于模型比较的框架，而不是统计方法。在此框架中，可以通过在每个步骤的前一个模型中添加变量来构建多个回归模型。在许多情况下，我们的兴趣是确定新添加的变量是否在R2（模型解释的因变量解释方差的比例）方面显示出显著改善。】

3.结果

3.1患者和治疗特征

我们的主要队列包括25名右利手的药物抵抗型重度抑郁症患者，其中17例为女性，平均年龄54.8岁(SD = 9.9，范围为28-67岁；详细的患者流程见补充图S1)。基线时BDI评分均值为38.6 (SD = 9.3)，经rTMS治疗后显著下降至21.2 (SD = 13.0) (t24= 10.05, p < .0001)。25例患者中有13例被确定为有反应者(定义为BDI评分降低≥50%)。平均而言，治疗了4到7周(mean = 6.0, SD = 0.8)，包括28.5个疗程(SD = 3.4)。BDI评分百分比变化与性别(rpb= . 01, p = .96)、年龄(r = -.05, p = .82)、治疗次数(r = -.11, p = .62)、TMS频率(rpb= .16, p = .46)或当前药物，包括抗抑郁药(r = -.20, p =.34)、情绪稳定剂(r = -.07, p = .74)、抗精神病药物(r = .19, p = .38)和兴奋剂(r = -.13, p = .53)等均没有显著相关性。在治疗结果和基线BDI评分(r = -.34，p = .09，轻度抑郁患者反应较好)、TMS装置(rpb= .37，p = .07，Magstim装置治疗的患者反应较好)和苯二氮卓类药物(r = -.38, p = .06，服用该药物的患者反应较好)之间发现了趋势相关性。然而，在校正多重比较或多变量分析(包括性别、年龄、所有药物、TMS设备和基线BDI评分)时，这些变量都不是显著的反应预测因子。

图S1研究中纳入和排除患者的原因(波士顿队列)

3.2基于刺激部位预测临床反应

通过5.5 cm技术(波士顿队列)确定的皮质刺激位点在不同的患者中差异很大(图2A)。蒙特利尔神经病学研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)平均坐标为x = -33±7, y = 30±9, z = 50±9。其中一名患者的刺激部位的重复标记表明，刺激部位的受试者内变异性相对于受试者间变异性较低(4.4±1.4 mm vs. 12.7±6.1 mm, T = 3.01, p = .005)(补充图S2)。

图2经颅磁刺激位点的解剖位置可以预测抗抑郁反应。(A)在我们的主要队列(波士顿，n = 25)中，显示每个患者刺激位点在标准图谱空间的位置，根据临床反应从绿色到红色进行编码。(B)临床改善(Beck Depression Inventory-II [BDI]评分的百分比变化)是基于每位患者刺激位点的解剖坐标和先前发表的公式预测的。测量的和预测的临床改善之间有显著的相关性(r = .51, p < .01)。

图S2 单个受试者(#7;红点)和所有被试(每个被试的第一个疗程;黑点)治疗期间的刺激位点

基于每个患者刺激部位解剖坐标的线性组合，Herbsman方程显著预测了波士顿队列的抗抑郁反应(r = .51, p < .01，图2B)。正如先前的假设，更靠前、外侧的刺激部位更有效。在波士顿队列中，每个患者刺激部位和亚属扣带回之间的功能连接也是抗抑郁药物反应的重要预测因子(r = -.55, p < .005)(图3A, B)。正如之前的假设，更有效的rTMS位点与亚属扣带回之间的负相关更强。使用抑郁症患者的连接数据重复这个分析得出了相似的结果(r = -.51, p = .01)。来自正常(1000名健康受试者)和抑郁症被试(38名患者)连接数据的功能连通性估计几乎相同(R = .96, p < 10-14)；因此，只使用较大的连接数据进行后续分析。左侧DLPFC内亚属负相关峰值(基于n = 1000)位于x = -42, y = 44, z = 30 mm处。

图3经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)位点和亚属扣带回之间的功能连接是抗抑郁药物反应的独立预测因子。

(A)示例反应者(绿色)和非反应者(红色)的刺激位点叠加在1000名健康受试者的亚属扣带回的功能连接图上，突出背外侧前额叶皮层。(B)每个患者的刺激位点和亚属扣带回之间的功能连接是抗抑郁药物反应的重要预测因素(r = -.55，p < 0.005)。在(C)基线临床变量和(D)所有具有预测效用迹象的变量（包括基于坐标的Herbsman方程）的多变量分析中，亚属连接是抗抑郁药物反应的一个重要独立预测因子。BDI, Beck Depression Inventory-II。

接下来，我们在波士顿队列中测试这两个因素(坐标和连通性)是否为抗抑郁药物反应的独立预测因子。当与基线临床变量(性别、年龄、所有药物、TMS设备和基线BDI评分)进行多变量分析时，亚属连通性是一个显著的独立预测因子(β = -1.24, p < .02)(图3C)。当使用Herbsman方程进行同样的分析时，它刚好不满足统计学显著性(β = .68, p = .054)。当本研究中所有具有预测效用迹象的变量(亚属连接、Herbsman方程、基线BDI评分、TMS设备和苯二氮卓类药物)相结合时，亚属连接是临床反应的唯一独立预测因子(β = -1.17, p < .05)(图3D)。

3.3症状特异性

为了探讨亚属连接是否能预测波士顿队列中所有或部分抗抑郁药物症状的改善，我们基于已建立的3因素模型将BDI评分分为认知、情感和躯体症状。亚属连接是认知(r = -.58, p < .005)和情感症状(r = -.63, p < .001)改善的显著预测因子，但不是躯体症状改善的显著预测因子(r = -.15, p = .48)。在对21个BDI项目描述的个体症状的探索性分析中，亚属连接与悲伤、快乐丧失、自我厌恶、自我批评、自杀想法、兴趣丧失和无价值感的改善有关(表1)。然而，它与易怒、食欲或疲劳的改善无关。此外，亚属连接与睡眠症状和对性兴趣的缺乏改善有关。换句话说，患者的刺激部位越与亚属部位负相关，悲伤的改善就越好，但性兴趣的改善就越差。

表1只有一些抑郁症状的改善与与亚属扣带回的连接有关

3.4预测假刺激

上述分析的一个局限性是，结果可能是由安慰剂而不是rTMS驱动的。因此，我们回顾性研究了一个单独队列的数据，其中16例患者接受4周的假刺激治疗(图4A)。安慰剂效应与亚属连接之间没有关联(r = .01, p1= .49)(图4B)。这16例患者中有12例在假刺激后仍然抑郁，随后在同一刺激部位接受了开放标签的rTMS真刺激(图4C)。对真刺激的抗抑郁反应通过亚属连接进行预测，这与我们的主要队列相似(r = -.52, p1< .05)(图4D)。

图4亚属连接预测的是对真刺激的反应，而不是假刺激。(A)在我们的第二个队列(n = 16)中，每个患者都接受了假刺激，图中显示了刺激位点的解剖位置。(B)亚属连接不能预测假重复经颅磁刺激反应(r = .01, p1= .49)。(C)这些患者中的一部分继续在相同的刺激位点进行真刺激(n = 12)。(D)亚属连接是对真刺激的临床反应的预测因子，与我们的主要队列的结果相匹配(r = -.52, p1< .05)。MADRS, Montgomery –Åsberg Depression Rating Scale. n.s.，不显著。使用Herbsman方程重复同样的分析得到了不同的结果。令人惊讶的是，Herbsman方程(即更靠前外侧的线圈位置)与假刺激反应有关(r = .53, p1< .05)，但与真刺激无关(r = -.09, p1= .39)。该数据集还控制了第二个问题，即使用5cm方法识别刺激部位时，亚属连接仅是反应的预测因子。第二个队列基于工作记忆任务期间的灌注变化进行靶向刺激，导致刺激位置明显比第一个队列的刺激位置更靠前、更靠侧、更靠里(密歇根MNI坐标：x = -33±4.7, y = 50± 7.9, z = 30±9.4 mm,所有坐标p < . 05)。由于这种靶点的差异，该队列也提供了Herbsman方程和亚属连接之间更好的分离，因为在波士顿队列中这两个变量是相关的(r = -.67, p <.001)，但在密歇根队列中没有(r = .08, p = .80)。4.讨论本研究有三个重要的发现：首先，患者皮质rTMS位点和亚属扣带回之间更强的负相关可以预测个体患者的临床效果。其次，与假性刺激相比，亚属连接是临床反应的独立预测因子，并且对真刺激具有特异性。第三，亚属连接可以预测抑郁症认知和情感症状的改善，但不预测躯体症状的改善。这些发现都有助于确定治疗耐药性抑郁症患者的最佳rTMS位点。

4.1基于亚属连接的反应预测

当前研究中最有力的发现是证实了rTMS靶向的皮质部位和亚属扣带回之间的连接可以预测抗抑郁反应。这一假设最初是基于对现有数据的回顾性分析。在专门为此目的收集的前瞻性队列中证实这一假设是重要的，特别是考虑到大多数神经影像学结果的重复性差异和潜在的临床意义。事后分析进一步表明，当结合其他变量时，亚属连接是反应的独立预测因子，与假刺激反应无关，亚属连接仅预测某些抑郁症状的改善，并预测不同rTMS队列的rTMS真刺激反应。值得注意的是，与我们的主要波士顿队列不同，密歇根队列并不是专门收集来检验我们的假设。此外，密歇根队列与波士顿队列在许多方面不同，因此结果在队列之间不能直接比较(例如，确定哪个队列有更好的TMS反应)。然而，队列内结果的差异和导致该差异的因素具有可比性。例如，虽然密歇根队列不能用于波士顿队列的假刺激对照，但我们可以得出结论，密歇根队列内的亚属连接与对假刺激的反应无关。此外，队列之间的差异也是我们研究结果普遍性的一个优势。值得注意的是，尽管在研究中心(波士顿和密歇根)、靶点方法(5.5厘米和任务激活)、DLPFC中的靶点分布(图2A和图4)、结果测量(BDI和蒙哥马利-斯伯格抑郁量表)、每天rTMS真刺激的平均持续时间(6周和4周)和先前治疗(无治疗和假刺激治疗)方面存在差异，亚属连接预测了两组在开放标签TMS期间临床结果的相似差异。目前的结果表明皮质下边缘区域的连接在介导rTMS抗抑郁反应中起作用。特别是，亚属扣带回与正常受试者的悲伤情绪和广泛治疗中的抗抑郁反应有关。亚属连接预测了rTMS诱导的部分（但不是全部）抑郁症症状的改善。鉴于数据显示亚属扣带回与悲伤和情绪有关，预计该区域与情感症状有强烈关联。与认知症状的强烈关联不那么直观的；然而，“认知”因素与认知功能（如注意力或工作记忆）关系不大，更多与消极想法（如内疚、悲观和自我厌恶）相关。亚属连接可以识别DLPFC的特定部分来调节这种想法。“认知”症状的改善是否与认知功能的任何客观改善有关仍是未知的，因为两者之间存在已知的分离。最后，亚属连接与躯体症状的改善无关。这并不奇怪，因为这些抑郁症状可能是由其他大脑系统介导的。有趣的是，亚属连接预测的性兴趣改善较少，这与许多选择性5-羟色胺再摄取抑制剂引起的性欲下降相一致，该抑制剂也是抑制亚属活性的药物。

4.2基于解剖坐标预测反应

目前的研究首次表明，基于更靠前方、更靠侧方刺激坐标的Herbsman方程预测了前瞻性队列(波士顿队列)中的抗抑郁药物反应。一个有趣的问题是，为什么前外侧线圈位置在我们的波士顿队列中具有预测性，但在我们的密歇根队列或其他TMS队列中不能预测反应。最有可能的解释是，在我们的波士顿队列研究中，Herbsman方程和亚属连接之间存在很强的相关性。当与亚属连接相关的差异在线性模型中被控制时，Herbsman方程不再具有预测性。在使用任务激活（密歇根队列）或正电子发射断层扫描等替代方法来定位rTMS靶点的数据集中，Herbsman方程和亚属连接之间的相关性降低，只有亚属连接仍然具有可预测性。在早期(更大的) rTMS研究中，更靠前外侧的线圈位置也不能预测结果，该研究使用了类似于波士顿队列中的rTMS定位方法。在我们的研究中，可能有助于研究结论的发现包括：无框架立体定向来记录刺激位点、磁共振图像到标准图谱空间的非线性转换、依据当前临床实践的4-7周开放标记rTMS以及连续而非离散变量的抗抑郁药物反应分析。本研究中一个意想不到的结果是发现更靠前外侧的线圈位置(根据Herbsman方程)与假刺激反应相关(密歇根队列)。这一结果强调了一个事实，即在假刺激反应和亚属连接之间并没有类似的联系。然而，为什么前外侧线圈位置会导致更高的安慰剂反应尚不清楚；这一结果应该谨慎解释。

4.3其他预测因子

值得注意的是，除了刺激的位置和连通性之外，其他因素也可能在TMS反应中发挥作用。本研究中唯一具有趋势水平预测效用的临床变量是基线BDI评分、TMS设备和苯二氮卓类药物。然而，在我们的多变量分析中，这些变量都没有经过多次比较校正或具有显著性。此外，一些变量，如TMS装置，已经在更大的试验中进行了专门评估，发现对TMS反应没有影响。

4.4个体化连接与群组连接

值得强调的是，我们的研究主要基于来自一组健康受试者的规范连接数据，这是之前关于这个主题的工作。这是一个重大的实用优势，因为基于磁共振成像的连接数据不是在TMS患者中常规获取的。如果刺激位点被记录下来，我们的技术就可以用来预测病人的反应。此外，规范的连接数据集是通过专门的磁共振成像硬件和数以千计的队列来获得的，这导致了极为稳健的连接估计。这种规范的连接数据集已被证明在预测患者特异性病变的中风症状和患者特异性脑深部刺激位点的临床反应方面有价值，我们现在表明它可以从患者特异性TMS位点预测临床反应。尽管抑郁症患者的连接差异已经被报道，使用疾病匹配的连接对我们的结果几乎没有影响，如果有的话，使用标准连接体的结果稍好一些。这与我们小组之前的工作一致，并表明，大型规范连接的信噪比益处可能超过与疾病状态相关的连接的微小差异。一个重要的问题是，目前的研究结果完全基于群组连接体数据，如何将其与先前强调识别个体化TMS靶点的工作联系起来。与群体连接估计相比，单个被试的连接估计存在固有噪声，特别是在像亚属扣带回这样的信噪比相对较差的大脑区域。需要先进的处理策略来生成可重复的个性化连接图和TMS靶点。与刺激位点的个性化连接是否能够改善基于群体连接数据的TMS反应预测效果，是未来工作的重要问题。

4.5临床意义

目前的结果提供了迄今为止最强有力的证据，表明刺激部位的亚属连接可以预测抗抑郁反应，提出了这是否应该改变临床实践的问题。至少，这些结果表明用神经导航记录rTMS位点的位置具有预后价值。如果计划的刺激位点预测反应的效果较差，那么可以将刺激位点移至预测反应效果较好的位置。事实上，这一策略在rTMS的一个大型随机临床试验中得到了应用。当5cm技术确定前运动皮层上的一个位点时，它被向前和向外侧移动。目前的数据表明，亚属连接，而不是前外侧位置，可能更好地指导这种矫正。亚属连接也可能有助于为正在进行的关于如何最佳定位rTMS靶点的争论提供信息。虽然在大型随机试验中使用了5cm的方法，但其他研究建议使用5.5或6cm的方法。最近的共识指南建议基于脑电图F3坐标定位靶点，这可能更好地适应头部大小。可以将靶点MNI坐标转换为头皮测量值，从而无需神经导航即可进行靶向TMS。然而，这种方法的准确性和实用性有待在患者身上进行测试。左侧DLPFC中亚属负相关峰值的MNI坐标(x = -42, y = 44, z = 30)直接落在我们先前报道的两个峰值之间，(x = -44, y = 38, z = 34)和(x = -38, y = 44, z = 26)。当前的坐标应该被认为是对之前工作的更新，因为当前的研究使用了1000名受试者的功能连接，而不是98名受试者的。有意刺激这个坐标靶点是否能改善抗抑郁反应仍是未知的。一项小型随机rTMS试验靶向刺激了我们的负相关峰值点附近的一个位点，该研究显示其方法比5cm方法有一些好处，但也未能达到其主要目的。为此，重要的是要意识到，负相关峰值点可能不是对所有抑郁症状都是最好的。目前数据指出哪些症状与亚属连接最相关，这可能有助于未来临床试验的设计。

4.6局限性

这项研究有几个局限性：首先，尽管先验假设在两个独立队列上的复制具有很强的支持作用，但只有一个队列是基于此目的前瞻性收集的，而且两个队列都相对较小(n = 25和n = 16)。如果可以在更大、更理想的多中心研究中进一步复制结果会更有说服力。第二，在我们的主要队列中使用了两种不同的TMS设备和频率。在我们目前的数据或以前的文献中，这对当前和先前结果没有显著影响，但它引入的异质性可能会潜在地导致假阴性。同样，队列间存在显著的异质性，使得不能进行直接的跨队列比较。然而，如前所述，面对这种异质性，队列内的再现性是本研究的主要优势。第三，在我们的主要队列中，神经导航仅用于记录大多数患者单个疗程中的刺激部位，这引发了关于受试者内部变异性的问题。然而，我们对一位患者的重复测量(补充图S2)和先前对神经导航可靠性的研究表明，相对于受试者之间的变异性，这种变异性较小。此外，任何受试者内差异都会使我们对当前的研究结果产生偏见。第四，我们的研究被设计为一个特定假设的前瞻性测试，因此侧重于rTMS皮层部位靶点和亚属扣带之间的连接。与其他大脑区域的连接可能也与抗抑郁反应有关。第五，尽管我们校正了几个临床变量，但我们收集了一些可能影响TMS反应的因素的有限信息，如当前抑郁发作的持续时间或遗传多态性。最后，也许是最重要的，这是一个前瞻性观察试验，而不是随机对照试验。是否直接靶向刺激亚属负相关峰值位点比常规靶点更能改善抗抑郁反应，这仍有待检验。总结： 针对重复经颅磁刺激治疗抑郁症的最佳靶点问题，先前研究认为：①刺激位点更靠前、更靠侧向时，治疗效果更好；②刺激位点和亚属扣带回功能连接紧密时治疗效果更好。为了验证以上假说，这篇文章在两个独立队列中进行了前瞻性试验。其结果验证了以上假说，即：刺激位点更靠前、更靠侧时，以及刺激位点和亚属扣带回的负相关连接更强时，治疗效果更好。并且，该研究发现亚属连接是临床反应的独立预测因子，可以预测抑郁症认知和情感症状的改善，但不预测躯体症状的改善。未来应进行大样本随机对照试验进一步验证文中靶点相对于常规靶点的优势。