中国药科大学计算机学院,中国药科大学计算机辅助药物设计CADD整理.pdf

第 1 章 概论

一、药物发现一般过程

新药的研究有三个决定阶段： 先导化合物的发现 ，新药物的优化研究 ，临床与开发研究 。计算

机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。

二、合理药物设计

1、合理药物设计 (rational drug design )是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受

体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。通过对药物和受体的结构在分

子水平甚至电子水平的全面准确了解进行 基于结构的药物设计 和通过对靶点的结构、功能、与药物

作用方式及产生生理活性的机理的认识 基于机理的药物设计 。CADD 通过内源性物质或外源性小分

子作为效应子作用于机体的靶点，考察其 形状互补 ，性质互补 (包括氢键、疏水性、静电等) ，溶剂

效应 及运动协调性 等进行分子设计。

2、方法分类

(1)合理药物设计有基于靶点结构的 三维结构搜索 和 全新药物设计 等方法。 后者分为模板定位

法、原子生长法、分子碎片法(碎片连接法和碎片生长法) 。

(2 )根据受体是否已知分为 直接药物设计 和 间接药物设计 。前者即通过结构测定已知受体或受

体 -配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。受体结构测定方法： 同源模

建 (知道氨基酸序列不知道空间结构时) ，X 射线衍射 (可结晶并得到晶体时) ， 多维核磁共振技术

(溶液状态)。后者通过一些配体的结构知识( SAR ，计算机图形显示等)推测受体的图像，提出家

乡受体， 采用建立 Pharmacophore 模型或 3D-QSAR 和基于药效团模型的三维结构搜索等方法， 间接

进行药物设计。

三、计算化学

计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计( CAMD )、化学数据库及有机合成设

计。

计算方法包括很多种，但基本上可以分为两大类： 分子力学 和量子力学 (分为从头计算方法和

半经验方法) 。常用的计算应用有： (1)单点能计算 ：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标

的势能； (2 )几何优化 ：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化； (3 )性质计算 ：预测

某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等； (4 )构象搜索 ：寻找能量最低的构象； (5)分子

动力学模拟 ：模拟分子的构象变化。

四、计算化学中的基本概念

1、坐标系统

分为 笛卡尔坐标 (三维空间坐标)和 内坐标 (Z 矩阵表示，参数为键长、键角、二面角数据) 。

前者适合于描述一系列的不同分子，多用于分子力学程序；后者常用于描述单分子系统内各原子的

相互关系，多用于量子力学程序。

2、原子类型：标记原子属性(程序中一般用于分配参数) 。

3、势能面

体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动，这个面被称为势能面。坐标上能量的一阶

导数为零的点为定点(原子力为零，局部或全局最稳定) 。

4、面积

Van der Waals 面积 ：空间填充模型或 CPK 模型。

分子面积 ：试探分子(常为半径 1.4? 的水分子)在 Van der Waals 面积上滚动的面积(接触面

积 +悬空面积) 。

可接近面积 ：试探分子原点产生的面积。

5、单位：键长多用 ? (埃，angstroms )，键能多用 kcal/mol 表示。

五、计算机辅助药物设计软件及限制

目前 CADD 存在的问题： 蛋白质结构三维结构的真实性