RAS通路评分预测肺癌化疗效果发Nature Communications

前言

Immugent最近在NC上看到了一篇名为：RAS oncogenic activity predicts response to chemotherapy and outcome in lung adenocarcinoma的文章，当时就感觉还挺新奇的，毕竟这种靠“通路评分”的把戏都老掉牙了。此外，还有一个发现就是NC的牌面变了，不再是之前以橙色为主题的炫酷风，而是变成了以深红为主的简约风。不知道大家都喜欢哪种，反正Immugent是比较喜欢新款这种简约风格的。

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此外，RAS通路在肿瘤中的作用也已经被研究几十年了，科学家发现近20%的癌症患者会发生不同类型的RAS基因突变，这是肿瘤形成和进展的主要驱动因素之一。RAS基因的点突变主要发生在HRAS、KRAS和NRAS三种异构体中的第12、13和61号密码子中，可以通过降低其编码蛋白的GTPase活性，导致GTP结合的活性构象的积累。KRAS是最易突变的RAS亚型，其在胰腺导管癌(88%)、结直肠腺癌(50%)和肺腺癌(32%)中的突变率均特别高。

然而，就是基于这样一条老掉牙的通路却能发NC，其背后究竟有着怎样的故事？且听Immugent这回分析。

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主要内容

作者首先在肺癌细胞系中探索了RAS通路的突变特征，这样有一个好处是由于细胞系是相对均一的肿瘤细胞，其表现出的特征，更能反应肿瘤细胞自身的特点。同时，作者开发了一个新的基于多基因的评分系统--RAS84，并应用机器学习技术构建了一个分类器，最后可以根据RAS84在肿瘤中的评分情况对患者进行分类。

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作者为了确定RAS84的评分是否与抗癌药物反应相关，作者进一步分析了RAS高、低CCLE细胞系中从癌症药物敏感性基因组学项目(GDSC)和癌症治疗反应(CTRP)平台中获得的药物敏感性数据。

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随后，作者就在肺腺癌患者的数据中评估RAS84的打分情况。通过分析结果，作者证明了RAS84在KRAS突变肺腺癌肿瘤的Ras驱动转录活性分类中表现最佳。并且，作者鉴定出了5种具有明显相关突变特征的RAGs，并发现RAS84的表达可通过蛋白质水平的变化反映出来。

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KRAS突变癌基因在许多临床前模型中促进肿瘤进展和转移，但KRAS突变状态与临床数据集中的结果并不相关。为了确定RAS84在肺腺癌中是否具有预后价值，作者对TCGA LUAD RAGs的总生存期和无进展生存期进行了单变量Cox比例风险分析。

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紧接着，作者在来自两个独立队列的500多名肺腺癌患者中证明了RAG分类和RI量化的预后价值，以KRAS突变状态或先前RAS标记的失败为基准来预测患者的预后。结果表明，在一个独立的肺腺癌患者队列中，有11个RAS84基因足以能够很好的对患者预后价值进行预测。此外，作者还将RAG分类作为化疗反应的预测因子，从而证明RAS84增加了当前临床危险因素和反应生物标志物的价值。

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最后，为了确定RAS84-推测的RAS活性是否在不同癌症类型中均具有良好的预测效果，作者在泛癌症层面对所有32种TCGA实体癌症进行了量化。同时，为了比较不同癌症的样本，作者计算了每个样本的RI值。

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展望

虽然在很久之前，许多体外和体内的模型系统中均已证实RAS癌基因突变在肿瘤发生、进展和治疗耐药性中发挥重要作用。然而，KRAS的突变状态在人类肺癌中既没有预后价值也没有预测价值，限制了预测患者生存和适应治疗的可能性。由此，研究者推断缺乏KRAS突变的肺腺癌可能获得了与KRAS突变的肺腺癌相似的信号网络激活功能模式。

本项研究作者通过构建致癌RAS活性转录测量的新性方法--RAS84，使我们能够区分不同肺腺癌患者之间的预后和化疗反应的显著差异。作者还证明，KRAS野生型肿瘤的很大一部分确实表现出RAS通路激活的特征。这一分析将有助于研究RAS通路活性对患者生存、癌症进展和治疗耐药性的影响，并最终为临床决策提供依据。

好啦，本期分享到这就结束啦，我们下期再会~~

[参考文献]

East P, Kelly GP, Biswas D, Marani M, Hancock DC, Creasy T, Sachsenmeier K, Swanton C; TRACERx consortium, Downward J, de Carné Trécesson S. RAS oncogenic activity predicts response to chemotherapy and outcome in lung adenocarcinoma. Nat Commun. 2022 Sep 26;13(1):5632. doi: 10.1038/s41467-022-33290-0. PMID: 36163168; PMCID: PMC9512813.