惠及肝炎病毒感染者的TCR-T细胞免疫疗法

在全球，乙肝病毒感染所导致的肝炎，尤其是慢性肝炎和相关肝癌是一个重大的公共卫生问题。而现有的治疗方法并不能够达到治愈的目的，患者仍然处在并发症的危险之下。 病毒性肝炎领域的权威专家，杜克-新加坡国立大学的Antonio Bertoletti 教授及其团队在世界上率先使用了mRNA转导方法，实现乙肝特异性TCR重导向T细胞用于慢性乙型肝炎病毒患者的治疗。 作为病毒相关肝癌细胞免疫疗法的开创者，Antonio教授接受了MED24专访，介绍了其研发的工程T细胞抗病毒疗法的相关内容。

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专访抗肝炎病毒免疫疗法创始人Antonio_腾讯视频

据世界卫生组织统计，全球估计有2.57亿人患有乙型肝炎病毒感染（定义为乙型肝炎表面抗原阳性）。2015年，乙型肝炎导致了887,000人死亡，其中大部分来自并发症（包括肝硬化和肝细胞癌）。

在中国，因慢性乙型肝炎感染引起超过90%肝癌。 慢性乙型肝炎感染可以用药物治疗，包括口服抗病毒药物替诺福韦或恩替卡韦。抗病毒治疗可以减缓肝硬化的进展，降低肝癌的发病率并改善长期存活率。然而在大多数人中，该治疗并不能治愈乙型肝炎感染，但仅抑制病毒的复制。因此，大多数开始接受乙型肝炎治疗的人必须终生服药。

另一种思路是，乙型肝炎慢性感染患者体内特异性T细胞在数量和功能上都有缺陷。所以，清除乙肝病毒感染的关键，在于恢复慢性感染患者体内HBV特异性的T细胞免疫。 Antonio教授及其研究团队利用分子生物学技术来修饰患者的T细胞，当经过 TCR修饰的T细胞回输进患者体内时，T细胞会找寻和识别感染肝细胞，抑制或清除病毒感染。

该研究结果于2017年7月发表在Journal of Clinical Investigation（《临床研究杂志》）上。

这项研究是控制慢性乙型肝炎病毒感染提供了一个新的解决策略方案，未来有可能治愈此类病毒所导致的慢性乙型肝炎！ 然而作为一项新兴的疗法，在应用于临床上仍然需要解决一些关键的问题如细胞免疫疗法的毒性问题等。作为该疗法的创始人，Antonio教授在采访中发表了他对于该疗法的对此的见解，并透露了他目前在此疗法上的最新研究方向。

Antonio Bertoletti

杜克-新加坡国立大学教授 病毒性肝炎专家

自意大利帕马尔大学学医时开始从事病毒性肝炎方面的工作，在传染病专业读博期间，在美国斯克利普斯研究所用两年时间首次界定人类乙型肝炎病毒(HBV）特异性细胞毒T细胞。 自2006年起，担任新加坡科技研究局（A-STAR）感染和免疫部门负责人。 2015年，作为科学创始人联合创办Lion TCR，是全球第一个开发针对病毒相关癌症（HBV-HCC和EBV相关恶性肿瘤）和慢性病毒感染新兴细胞治疗方法的公司。 早前，美国 FDA 已授予 Lion TCR 两项用于治疗肝癌的 T 细胞疗法的孤儿药资质（ODD）。

今年8月，Lion TCR的这项疗法获得新加坡卫生科学管理局的批准，用于移植后复发肝癌的Ⅰ/Ⅱ期多中心临床研究。 Q：如何利用TCR-T细胞免疫疗法实现乙肝病毒的清除？

A：我研究乙型肝炎已经超过十五年了，我的兴趣始终是抗病毒免疫。对于慢性乙型肝炎和HBV相关肝癌患者来说，一大问题是实际上这些病毒特异的T细胞几乎被删除了。即使还存在，也已经丧失了功能。基于这种疾病发病机制的基本发现，我们开始思考如何恢复T细胞的反应。因此，我对通过引入抗原特异性T细胞受体重建T细胞产生了兴趣。 实现这一点，首先我们需要分离和识别出特异性乙型肝炎的T细胞，提取遗传信息。我们已经开始使用这种HBV特异性T细胞用于治疗HBV相关的肝细胞癌患者。当然，我们的长期目标实际上是尝试这种耐受慢性乙型肝炎特异性的T细胞抗原，以从根本上尝试重建他们对病毒特异的免疫系统。

Q：这种疗法的优点和缺点？

A：优点是可以直接去加强并使这些T细胞，这对控制疾病非常重要。然而，还有缺点就是我们需要控制毒性。毒性是这些T细胞会溶解乙型肝炎感染的肝细胞，但在慢性乙型肝炎患者中，可能有80％的肝细胞被感染，所以我们不想裂解所有的肝细胞。所以，我的实验室现在尝试开发T细胞只具有抗病毒功能，而不直接杀死受感染的肝细胞。

Q：目前仍然有哪些挑战需要解决？

A：制造这种HBV特异性T细胞是一个复杂的过程。当然，新技术的开发可能会使事情变得更容易。与旧疗法相比，显然人们会认为直接服用药物要更容易。但是我们知道慢性肝炎患者不足以构成新的抗原特异性T细胞，所以我面临的挑战是：如何找到一种新方法以简单的方式生产这种T细胞后在患者身上只需少量注射，他们就可以重建免疫系统，避免多次注射。目前，我们知道在动物模型中这种疗法是有效的，但在患者身上还有很长的路要走。

Q：此种疗法在中国的应用前景如何？

A：显然，慢性乙型肝炎和慢性HBV感染的问题在亚洲较为严重，在中国更是如此。因此，我与中国国内的医疗机构和科研人员有很多合作。比如与北京的302医院的王福生教授，这是慢性乙型肝炎的权威。现在我和广州和上海的医院合作，研究治疗肝移植后HBV相关的复发。因此，目前，我们尝试为这些肝细胞癌复发的患者开发这种疗法。

Q：这项疗法会对临床治疗策略产生怎样的影响？

A：T细胞疗法还非常新，我们开始看到细胞免疫疗法对一些人来说是非常有效的，比如血液肿瘤白血病等。但挑战是，使用所谓的免疫调节剂来开始增强免疫反应，特别是对于临床医生而言有新的挑战，我们需要耐心，因为这种治疗并不是真正完全破坏肿瘤，实际上还可能引起炎症，甚至肿瘤体积的增大。因此，很多临床医生和患者看到这就并不会去使用这种疗法。显然，这是免疫疗法所谓的假性进展。因此，患者和临床医生必须明白，刚开始肿瘤的大小增加可能会让他们认为治疗是无效的。但实际上，这可能是一个好兆头。

另一个大问题仍然是这些T细胞的制造，我们需要为如此多的患者提供T细胞疗法，这将是一项挑战，因为我们需要从患者身上取出细胞，修改它们并重新引入它们，这个过程显然比在药柜里拿药复杂的多。因为我们真正的目标是实现所谓的个性化治疗。因此，为每个患者制作一个个性化的产品是一件复杂的事情。但我确实认为新技术的发展可以让我们达到不同的患者都具有很高的精确度，这也是我们想要的结果。 MED24医学传媒面向广大医生及医学生，致力于打造中国最具影响力的医学视频资讯平台。敬请关注。

编辑 | 书怡

视频 | 格格巫

终审 | 汪言安