Nat Biotech | 先天免疫PET-CT活体成像检测炎症与细胞因子风暴
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在一项临床前研究中发现了一种新的放射性标记分子，该分子选择性地与高能自由基反应，高能自由基是局灶性先天免疫激活的标志，而对作为远距离信号的氧化还原电位较低的自由基则视而不见，可以通过正电子发射断层扫描或计算机断层扫描（PET/CT）来进行全身成像，以实时检测多器官炎症，包括肺部以外的COVID-19表现和细胞因子风暴。
在一项概念验证研究中，研究人员在PET/CT成像中使用新的报告分子（[18F]4FN）来区分三种激活先天免疫的小鼠模型体内的炎症灶：内毒素诱导的中毒性休克、PMA诱发的接触性皮炎和脂多糖诱发的踝关节炎。
David Piwnica-Worms，医学博士，德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症系统成像主席，也是该研究的资深作者，对于利用潜在的分子支架作为磁共振（MR）和PET显像剂的特性，对髓过氧化物酶（MPO）活性和先天免疫的成像有着长期的兴趣。
“我们的方法侧重于询问先天免疫关键参与者的激活状态，与特定细胞类型无关。在这种高氧化还原氧自由基介导的炎症微环境中，[18F]4FN是先天免疫的关键细胞成分及其个体细胞活化状态的整合剂。”Piwnica-Worms说，“许多替代方法仅监测细胞运输或非特异性低氧化还原ROS（活性氧），其选择性可能不足以报告先天免疫激活状态和高氧化还原活性氧的产生。”
目前，尚无FDA批准的能够检测高能ROS的PET显像剂，这导致在不同的炎症性疾病中监测体内先天免疫激活的临床需求得不到满足。
“通过PET/CT对高反应性自由基物质进行成像，是对细胞运输成像的一个超越，它不会询问成像细胞的激活状态。”Piwnica-Worms 说，“单细胞表面标记物目前可以在感兴趣的病灶内对所需细胞进行成像，但该部位内细胞的激活状态仍然未知。这降低了该方法的诊断效用。”
这项研究发表在《Nature Biotechnology》杂志上的一篇题为“Imaging of innate immunity activation in vivo with a redox-tuned PET reporter”的文章中。
由中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等骨髓细胞驱动的先天免疫是人体抵御入侵病原体的第一道防线，并通过种系中编码的模式识别受体非特异性地对抗外来病原体。髓过氧化物酶（MPO）是一种在髓系细胞的先天免疫通路中高度保守的促炎酶，它被过氧化氢（H2O2）激活，以产生多种高能自由基，从而消除病原体。
“先天免疫细胞组成性地处于静止状态，但已经被转化的效应蛋白启动，等待刺激介导的激活。标准测序和IHC数据通常只说明细胞定位，而不是激活。”Piwnica Worms说。
该研究团队包括癌症系统成像的助理教授Federica Pisaneschi博士和副教授Seth Gammon博士，他们使用新技术合成[18F]4FN，作为先天免疫活性的一种特定氧化还原调节报告基因。
Piwnica-Worms说：“为了促进[18F]4FN的广泛应用，一个全自动合成模块提供了一种快速高效的工艺，可满足短半衰期18F标记的PET放射性药物（约119分钟）的合成需求。使用相对较新的铜介导去硼化/氟化失活芳基反应，[18F]4FN的合成产率高（轰击结束时>5%），放射化学纯度高（>99%），摩尔活性高（通常>50 GBq/µmol，'示踪剂'方案）。”当被MPO和H2O2而不是单独的H2O2氧化时，[18F]4FN会选择性地与附近的蛋白质和细胞结合。
然后，该团队评估了[18F]4FN作为体内PET成像工具在几个实验室小鼠炎症模型中的应用。该分子成功地突出了由急性中毒性休克、关节炎和接触性皮炎引起的先天免疫介导的炎症。他们的结果表明，[18F]4FN是比其他临床使用的PET显像剂（如氟脱氧葡萄糖 [18F]FDG）更特异和更强大的炎症报告因子。
“对于检测患者氧化应激的成像生物标记物，目前缺乏且尚未满足需求。已证明的[18F]4FN在检测炎症方面优于[18F]FDG，显示出巨大的转化潜力和适用性，可以检测氧化应激并促进人类健康。”哈佛医学院Mass综合研究所的放射科医生和研究员John Chen医学博士说。他没有参与这项研究。
Chen补充说：“虽然对各种氧化物种的广泛敏感性可能会限制其针对特定靶点测试和监测新疗法的实用性，但它在评估患者的整体氧化状态以及用更具体的靶点补充诊断方法方面具有重要价值。”
氧化爆发是针对微生物和病毒感染的激活的先天免疫反应的特征，也有助于其他炎症性疾病，如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、癌症、动脉粥样硬化和感染性休克，增加了[18F]4FN的潜在应用范围。
“18F]4FN PET的未来应用可能包括这些（炎症）疾病的预后或药效学成像和治疗。”Piwnica Worms说，“临床医生目前对这些患者进行局部管理，而这些患者对多发性疾病的状态一无所知，[18F]4FN PET可能有助于治疗决策，包括提高治疗的时机和触发积极治疗。”
“有充分记录的组织病理学证据表明，先天免疫在免疫相关不良事件发生部位的浸润，特别是在关节炎、肝炎、结肠炎、甲状腺炎和垂体炎中，我们希望通过[18F]4FN PET对这些活动进行成像。”Piwnica-Worms补充道。
一旦通过临床试验获得批准，医生就可以使用[18F]4FN PET/CT来识别炎症热点，从而在疾病进展之前进行干预或监测患者的治疗。
Piwnica Worms的团队正在与临床医生合作，测试[18F]4FN的具体应用。在一项初步研究中，该团队打算评估[18F]4FN作为接受免疫检查点抑制剂治疗的患者免疫相关不良事件的早期生物标志物。这项拟议的研究目前正在由FDA进行审查，以获得研究性新药（IND）注册和机构审查委员会（IRB）的批准。