食与心在前面介绍过肠漏与神经退行性疾病、神经发育障碍和应激相关障碍（主要是心理行为问题）的关联。接下来本期介绍另一种慢性大脑功能异常状态（包括慢性疲劳综合征、头疼、睡眠障碍和衰老等）与肠漏的关系。
需要强调：人体是一个有机的系统，大脑和肠脑都属于多功能器官。任何一种疾病都不是某一孤立组织/器官/系统的功能异常，而是多个组织/器官/系统相互影响协同作用的结果。食与心前八期介绍的所有疾病和障碍虽然主要表现在某个特定器官/系统，但其诱因均为多系统共同作用的结果，不一定是单独的系统/器官故障。
1.肠漏与慢性疲劳综合征
慢性疲劳综合征（Chronic Fatigue Syndrome，CFS），也称肌痛性脑脊髓炎（Myalgic Encephalomyelitis），特指一类以不能通过休息得到缓解的疲劳为主要特点、并伴有失眠、头痛、咽喉痛、肌肉关节痛、记忆力下降、注意力不集中等症状，常规检查很难确定相关指标异常，也无法归入已知任何疾病的综合征，通俗而言，就是心情郁闷，无精打采，浑身不舒服但又诊断不出具体疾病（也常被人指为无病呻吟）。CFS符合人们日常所说的亚健康状态，食与心在心理疾病与胃肠道（三）中曾介绍过CFS与肠道微生物的关联，本期从肠漏角度进一步介绍。
慢性疲劳综合征严重损害人体生理和心理健康，约四分之一患者会卧床不起或闭门不出。这种综合征1988年被美国疾控中心命名，但其详细机理至今未明。临床上CFS也缺乏明确诊断标准，更不用说有效治疗方法。因此该症状常常被误诊为神经衰弱、更年期综合征、内分泌失调、神经官能症等。
不断增加的研究和临床证据提示：肠漏和微生物异常在慢性疲劳综合征的发生中发挥关键作用。①CFS患者存在明显的微生物异常，包括细菌异常、病毒异常和真菌异常；②患者存在肠漏、细菌易位和小肠细菌过度增殖；③CFS患者血液细菌明显不同于健康人群，血液中细菌毒素含量明显增加，同时存在慢性炎症；④针对微生物来治疗CFS，能明显改善生理和心理症状，如通过补充特定微生物和粪便菌群移植。饮食和生活方式调整，对CFS也有一定改善作用[1-4]。
区别于D-乳酸酸中毒（D-Lactic Acidosis，D-la）：人体自身代谢会产生大量乳酸（基本都是左旋乳酸/L-乳酸），L-乳酸可通过相应途径代谢（包括供能、合成葡萄糖脂肪酸或氨基酸，少量随汗尿排出体外）维持正常水平；人体代谢右旋乳酸/D-乳酸能力有限，D-乳酸主要是肠道微生物产生并代谢，肠道屏障完好时D-乳酸无法进入体内而对健康者没有明显影响；但菌群异常和肠漏情况下，D-乳酸产量提高并可透过肠道屏障进入血液甚至破坏血脑屏障入侵大脑引发脑病，这就是所谓的D-乳酸酸中毒。
D-la在短肠综合征患者中较为常见（这类患者手术截除了部分小肠）。D-la的主要症状为大脑混乱、记忆力下降，认知能力下降（也被称为脑雾/Brain Fog），与CFS患者症状相似，因此有一种观点认为CFS是由肠道细菌产生的大量D-乳酸引起，而目前常用益生菌主要是双歧杆菌和乳酸杆菌，都可产乳酸，所以有人认为补充益生菌对CFS患者有害。但这种观点受到很多质疑，原因如下[5-7]：①虽然研究发现CFS患者肠道产D-乳酸细菌（如链球菌和肠球菌）大量增加，但几乎没有确切证据显示CFS患者血液D-乳酸含量增加；②不断增加的研究显示，补充益生菌能明显改善CFS患者的心理和生理异常；③绝大部分乳酸杆菌和双歧杆菌只产生L-乳酸而不产D-乳酸，大部分乳酸杆菌不产气，双歧杆菌产气；④即便是对于D-la患者，研究也发现补充益生菌具有良好的治疗效果。
不同于CFS，纤维肌痛综合征（Fibromyalgia Syndrome，FMS）则是一种非关节性风湿病，症状与CFS类似，主要症状为全身广泛性肌肉疼痛、睡眠障碍、躯体僵硬感、疲劳、认知功能障碍以及关节疼痛等。FMS病理生理至今不明，治疗比较困难，目前的治疗主要致力于改善睡眠状态、减低痛觉感受器的敏感性等。在肠漏，你必须知道的热知识（二）：肠漏与自免疫攻击和过敏
中，食与心介绍过风湿病与肠漏密切相关，FMS也不例外。
虽然目前关于FMS与菌群的研究并不多，但初步研究已经发现补充益生菌能改善FMS患者的炎症、情绪和认知状况[8, 9]。
FMS患者体内5-HT含量明显降低，研究者们认为这与饮食中大量的果糖抑制了色氨酸吸收有关，而色氨酸是5-HT合成的前体，色氨酸的吸收量减少将显著影响5-HT合成。5-HT是人体最关键的神经递质之一，其广为人知的作用是让人感到愉快和幸福，但除了调控情绪与认知，5-HT在痛觉、感觉、睡眠、性、运动、胃肠道功能及内分泌功能调控中发挥重要作用。人体5-HT只有5%在大脑合成使用，95%在肠道合成并通过血液运送到外周其他器官和部位发挥作用。5-HT合成减少不仅仅是影响大脑和情绪，而是全身各个器官[10]。
因此，食与心建议：减少饮食中果糖的含量（减少水果食用量，含糖饮料和点心（内含蔗糖/白砂糖或果葡糖浆）量，以及人工甜味剂摄入量）。除了引起FMS，过量果糖还可引发非酒精性脂肪肝（NAFLD）等疾病（参见好食物 VS 好感觉食物（三）：对胰和肝的影响）。
2.肠漏与头疼
头疼（包括头部和颈部疼痛）是最常见的临床症状之一，全球半数人口会遭受头疼折磨。短期头疼可通过休息自然恢复，长期头疼则问题比较严重。最常见的头疼有三种，紧张型头疼（Tension-Type Headaches）、偏头疼（Migraines）和丛集性头疼（Cluster Headaches）。肠脑心理学认为，人体痛觉不仅受自身调控，还受肠道微生物影响，慢性头疼、内脏疼痛及肌肉疼痛都与异常微生物有关[11]。目前关于头疼与微生物的研究主要集中在偏头疼方面，本期以此为例进行简单介绍。
周期性偏头疼（Migraine Headache，MH），是一种常见的慢性神经血管性疾病，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现，头痛多为偏侧，一般持续4～72小时，MH目前影响着全球约15%的人口[12]。
MH发作往往伴随着明显的胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹泻、便秘和消化不良等。相当一部分患者同时患有功能性胃肠病，有些患者甚至患有乳糜泻，改善胃肠道症状同时能缓解偏头疼[13, 14]。研究者认为，周期性偏头痛与肠道渗透性增加/肠漏有关，未充分消化的食物残渣和细菌代谢物（如内毒素）进入血液，通过循环到达头颈部，产生血管活性作用，激活三叉神经血管系统，从而引起偏头疼症状；除此之外，肠漏引起的5-HT系统异常和慢性炎症如促炎因子增加也在其中发挥着推波助澜的作用[12]。
紧张型头疼与应激反应系统功能异常和5-HT系统功能异常有关。但目前尚未见到关于紧张型头疼和丛集性头疼与共生微生物的报道，食与心将不断关注该领域进展。
3.肠漏与睡眠障碍
人一生中有三分之一的时间在睡眠中度过，良好的睡眠对于疲劳恢复以及生理和心理健康都非常重要。但现代社会睡眠障碍却越来越普遍，在中国就有40%以上人口受睡眠问题困扰。传统研究强调人体自身内分泌、压力、情绪和外界光照等因素对睡眠的影响；但最新研究发现，肠道微生物在人体昼夜节律（即睡眠-觉醒节律）调控中发挥重要作用，肠道微生物和肠脑与大脑及其他器官一起参与人体节律/生物钟（包括昼夜节律），肠道微生物既受宿主节律信号调控，同时又反过来影响宿主节律信号表达[11, 15]。下面食与心以失眠症和睡眠窒息症为例进行简单介绍。
失眠是指个体夜间无法获得满意的睡眠，如入睡困难和睡眠质量差。偶尔一两次失眠可通过后续的休息恢复，但如果每周失眠大于三天，持续一个月以上，且没有生理和心理障碍时，则称为失眠症。失眠症（Insomnia）是最常见的睡眠障碍，患者夜间失眠，白天则会出现困乏疲惫、注意力不集中，情绪异常（如抑郁或焦躁）。
虽然肠道微生物在失眠最早出现时的影响难以确认，但在长期失眠即失眠症中，异常微生物和肠漏毫无疑问是重要帮凶。睡眠干扰（包括睡眠时间减少和睡眠时间碎片化等）可破坏肠道微生物，引起细菌易位，增加肠道渗透性，造成肠漏和肠道炎症；肠漏发生时，细菌代谢物产物（如外毒素和内毒素）和炎症因子可通过循环来到中枢，破坏血脑屏障进入大脑；引起脑漏和神经炎症，扰乱大脑神经元和神经胶质细胞功能，破坏节律系统；造成睡眠-觉醒节律异常，形成恶性循环。而补充益生菌或益生元可改善睡眠[11, 15-18]。
失眠虽然表面上看起来是昼夜节律紊乱，但不考虑肠道屏障和血脑屏障，单纯修复人自身节律系统，如补充褪黑激素水平并不能治愈失眠。食与心认为：修复肠漏和脑漏是治疗失眠症的必需步骤，移除破坏菌群的因素（含糖饮料和碳酸饮料）和引入保护菌群的因素（如特定益生菌或益生元）同样重要。
阻塞性睡眠窒息症（Obstructive Sleep Apnea，OSA）是最常见的睡眠呼吸暂停症，患者在睡眠过程中无意识的呼吸暂停或变轻，身体长期处于间歇性低氧状态，血氧饱和度明显降低。据估计，OSA发病率在5%-25%之间，不过问题是还在不断增加。
OSA不仅仅会影响呼吸增加意外，患者发生心血管疾病、代谢疾病、脑疾病和癌症的风险显著提高。虽然肠道微生物在OSA起始中的作用还不清楚，但异常微生物和肠漏在OSA相关并发症中的关键作用已是毋庸置疑的事实[19, 20]。下面食与心以OSA并发高血压为例进行简单说明。肠漏，你必须知道的热知识（四）：肠漏与高血压、慢性肾病和中风
文中介绍过血压调控与肠道微生物的关系，本期以OSA为例简单介绍。
OSA患者中，约一半罹患高血压，而在高血压患者中，约1/3罹患OSA。由于睡眠节律改变，OSA患者长期处于间歇性低氧和睡眠碎片化状态，这些状态会明显影响肠道微生物，引起肠道菌群异常；如果同时有其他因素，比如不良饮食、慢性压力、不良生活方式、肥胖和药物等破坏菌群，患者则会出现肠漏和慢性炎症，菌-肠-脑轴功能改变（比如交感神经活性异常）；肠漏和慢性炎症引发系统炎症和菌-肠-脑轴功能异常；血压调控异常，出现高血压[20, 21]。
参考文献
1 Liang S, Wang T, Hu X, et al.Microorganism and Behavior and Psychiatric Disorders. Advances in PsychologicalScience, 2012, 20: 75-97. [梁姗, 王涛, 胡旭, et al. 微生物与行为和精神疾病]
2 SlyepchenkoA, Maes M, Jacka F N, et al. Gut Microbiota, Bacterial Translocation, andInteractions with Diet: Pathophysiological Links between Major DepressiveDisorder and Non-Communicable Medical Comorbidities. Psychotherapy andpsychosomatics, 2017, 86: 31-46.
3 ShuklaS K, Cook D, Meyer J, et al. Changes in Gut and Plasma Microbiome FollowingExercise Challenge in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome(Me/Cfs). PLoS One, 2015, 10: e0145453.
4 GiloteauxL, Goodrich J K, Walters W A, et al. Reduced Diversity and Altered Compositionof the Gut Microbiome in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/ChronicFatigue Syndrome. Microbiome, 2016, 4: 30.
5 QuigleyE M M, Pot B, Sanders M E. 'Brain Fogginess' and D-Lactic Acidosis: ProbioticsAre Not the Cause. Clinical and translational gastroenterology, 2018, 9:187.
6 YilmazB, Schibli S, Macpherson A J, et al. D-Lactic Acidosis: Successful Suppressionof D-Lactate-Producing Lactobacillus by Probiotics. Pediatrics, 2018, 142:
7 WallisA, Ball M, McKechnie S, et al. Examining Clinical Similarities between MyalgicEncephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome and D-Lactic Acidosis: A SystematicReview. J Transl Med, 2017, 15: 129.
8 RomanP, Carrillo-Trabalon F, Sanchez-Labraca N, et al. Are Probiotic TreatmentsUseful on Fibromyalgia Syndrome or Chronic Fatigue Syndrome Patients? ASystematic Review. Beneficial microbes, 2018, 9: 603-11.
9 RomanP, Estevez A F, Miras A, et al. A Pilot Randomized Controlled Trial to ExploreCognitive and Emotional Effects of Probiotics in Fibromyalgia. Sci Rep, 2018,8: 10965.
10 LattanzioS M. Fibromyalgia Syndrome: A Metabolic Approach Grounded in Biochemistry forthe Remission of Symptoms. Front Med (Lausanne), 2017, 4: 198.
11 LiangS, Wu X, Jin F. Gut-Brain Psychology: Rethinking Psychology from theMicrobiota-Gut-Brain Axis. Front Integr Neurosci, 2018, 12: 33.
12 Yu-JieDai, Hai-Yan Wang, Xi-Jian Wang, et al. Potential Beneficial Effects ofProbiotics on Human Migraine Headache: A Literature Review. Pain Physician,2017, 20: E251-E5.
13 Camara-LemarroyC R, Rodriguez-Gutierrez R, Monreal-Robles R, et al. Gastrointestinal DisordersAssociated with Migraine: A Comprehensive Review. World J Gastroenterol, 2016,22: 8149-60.
14 HakimRahmoune, Boutrid N. Migraine, Celiac Disease and Intestinal Microbiota.PEDIATRIC NEUROLOGY BRIEFS, 2017, 31: 6.
15 FarréN, Torres M, Gozal D, et al. Sleep and Circadian Alterations and the GutMicrobiome Associations or Causality.Current Sleep Medicine Reports 2018, 4: 50-7.
16 Hurtado-AlvaradoG, Dominguez-Salazar E, Pavon L, et al. Blood-Brain Barrier Disruption Inducedby Chronic Sleep Loss: Low-Grade Inflammation May Be the Link. Journal ofimmunology research, 2016, 2016: 4576012.
17 LiY, Hao Y, Fan F, et al. The Role of Microbiome in Insomnia, CircadianDisturbance and Depression. Front Psychiatry, 2018, 9: 669.
18 ParekhP J, Oldfield E C t, Johnson D A. The Effects of Sleep on the CommensalMicrobiota: Eyes Wide Open? J Clin Gastroenterol, 2018, 52: 204-9.
19 FarreN, Farre R, Gozal D. Sleep Apnea Morbidity: A Consequence of Microbial-ImmuneCross-Talk? Chest, 2018, 154: 754-9.
20 DurganD J. Obstructive Sleep Apnea-Induced Hypertension: Role of the Gut Microbiota.Current hypertension reports, 2017, 19: 35.
21 DurganD J, Ganesh B P, Cope J L, et al. Role of the Gut Microbiome in ObstructiveSleep Apnea-Induced Hypertension. Hypertension, 2016, 67: 469-74.