2022-08-08

Nat Rev 丨 基于自然杀伤细胞的抗肿瘤免疫疗法

原创 珍奇 图灵基因 2022-08-08 09:01 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：珍奇

IF：69.800

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亮点：

本文描述了过继性自然杀伤（NK）细胞免疫治疗的原理，概述了用来增强NK细胞效力、持久性以及特异性肿瘤靶向能力的工程化细胞手段，并对未来NK细胞抗肿瘤治疗所面临的挑战和机遇进行了展望。

自然杀伤（NK）细胞是一类先天淋巴细胞，具有识别和消除病毒感染细胞及肿瘤细胞的能力。它们存在多种细胞毒性机制，能通过产生细胞因子来调节免疫反应，且在抗癌免疫中发挥着关键作用。近年来，随着嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法取得的颠覆性成功，人们对NK细胞在抗肿瘤免疫疗法中的潜力也兴趣倍增。2022年7月25日，美国德克萨斯大学Katayoun Rezvani课题组于《Nature Reviews Cancer》杂志上发表了一篇名为“Natural killer cells in antitumour adoptive cell immunotherapy”的综述。作者描述了增强 NK 细胞在体内功能和寿命的方法，评估了多种治疗策略在未来所面临的挑战和机遇，并从临床经验出发探讨了下一代NK细胞产品的设计方向。

NK细胞的生物学特性

NK细胞具有很强的细胞毒性，在与目标形成免疫突触后，通过释放细胞溶解颗粒和细胞毒性细胞因子引起强烈的反应。它们可通过FcγRIIIA（CD16）受体识别抗体包被的细胞，并触发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和细胞因子的产生。NK细胞还能够产生一系列的细胞因子和趋化因子，通过它们帮助形成B细胞和T细胞反应，并影响树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的功能，从而进行免疫调节。这些广泛的属性揭示了与NK细胞功能相关的复杂生物机制网络，也应证了NK细胞在免疫治疗中的价值。此外，早期研究报告了巨细胞病毒感染的小鼠模型中NK细胞的记忆样反应，这种行为通常与先天免疫细胞无关。

NK 细胞来源和供体选择

在癌症患者中，NK细胞通常显示出基因表达谱的改变和细胞毒性功能的降低，这限制了自体NK细胞治疗应用的可行性。且由于异体NK细胞不会引起移植物抗宿主病（GvHD），所以目前的NK细胞治疗方案主要依靠异体来源，以避免与自体方法有关的障碍。NK细胞有多种来源（图1），其中包括外周血单核细胞、脐带血、固定细胞系、造血干细胞和祖细胞（HSPCs）及诱导多能干细胞（iPSCs）。所有来源都可以提供具有临床意义的细胞剂量，通过CAR受体工程化后再过渡到人体研究中。每种来源都有独特的优势和挑战，并拥有不同的转录、表型和功能特性。

图1. 不同来源NK细胞的优点和局限性。

NK细胞适应性和抗肿瘤功能的增强

目前，已有多种增强NK细胞在抗肿瘤治疗中的策略被开发，其中通过共刺激信号传导、检查点抑制和细胞因子的修饰可增强 NK 细胞的效力和持久性，通过嵌合抗原受体（CAR）的表达或使用接合分子可将NK细胞特异性重定向到肿瘤靶点。尽管取得了这些进展，但仍存在三个重要的障碍:（1）趋化梯度依赖于充分的肿瘤灌注，而微血栓引起的循环障碍可能需要增加肿瘤微灌注的策略；（2）从肿瘤微环境（TME）释放趋化因子遵循不同的肿瘤特异性动力学，因此可能需要人为提高肿瘤内的趋化因子水平，以有力地吸引工程NK细胞；（3）趋化因子-受体相互作用可能是具有环境特异性的，因此究竟需要促进或减弱 NK 细胞归巢行为，仍需根据特定肿瘤类型进行讨论。

图2. 重定向NK细胞特异性的策略（可以使用不同的策略重定向对肿瘤细胞的NK细胞特异性）。

图3. CAR设计的原则和策略。

临床经验教训

CAR T细胞疗法已经带来了显著的临床效果，CAR T细胞的开发经验不仅阐明了成功开发安全有效的细胞疗法的多个要求，同时也揭示了与抗性机制和免疫效应细胞持久性障碍有关的关键挑战。在过去的十年中，该领域已经看到NK细胞将作为一个强大的候选治疗方法出现，其独特的生物特性或许能克服一些基于T细胞疗法的局限性。另一个重要发现是，早期的临床数据表明，NK细胞很适合用于异体治疗，到目前为止正在进行的临床研究中没有重大不良事件的报告。虽然安全结果令人鼓舞，但还需要进一步的调查，以阐明异体NK细胞是否能够逃避受体T细胞的排斥而长期存在。

越来越多的临床研究表明，来自外周血单核细胞、脐带血、iPSCs、HSPCs和细胞系的NK细胞在治疗血液学恶性肿瘤方面具有安全性和有效性。且与T细胞类似，NK细胞也很容易进行基因改造，许多设计的临床候选细胞已提高了肿瘤的靶向性（通过表达CAR）和持久性（通过细胞因子的武装）。此外，不断努力加强对肿瘤部位的运输（通过趋化因子受体编辑）并减少TME中的抑制因素（通过检查点抑制、代谢重编程和缺氧耐受），可能会在临床上获得更大的收益。NK细胞也可以分化成类似记忆的表型，自然地延长NK细胞功能的持久性，并赋予其在再次遇到抗原时召回抗肿瘤反应的能力。记忆型NK细胞目前正在接受治疗白血病的临床评估。

图4. 克服 NK细胞功能抑制因子的基因工程策略。

工程化细胞免疫疗法正经历着巨大的增长，各种模式迅速从临床前研究进入临床测试。随着该领域继续快速创新，重要的是及时了解与这些基因编辑策略相关的潜在安全风险。最近，由于染色体异常、治疗相关的AML/骨髓增生异常综合征（MDS）或输注的CAR T细胞产品发生恶性转化等情况，多个正在进行的细胞治疗试验被叫停，这充分提醒了人们应密切研究工程产品的安全性。至关重要的是，细胞治疗方案应严格实施系统筛选，以评估可能导致严重后果的基因修改。利用NIH的SCGE计划等资源可以提供启动这些计划所需的初步支持。

教授介绍：

Rezvani，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心癌症医学部教授。其实验室广泛关注于自然杀伤细胞（NK）在血液恶性肿瘤和实体瘤的保护作用，以及针对各种癌症杀伤功能的增强策略。研究领域包括免疫治疗、免疫学、遗传学、CAR T细胞、CAR NK细胞。目前Rezvani实验室的发现和研究主题包括：利用质谱仪（CyTOF）和转录组分析，全面分析造血干细胞移植后癌症中的NK细胞及其受体；设计NK细胞以表达嵌合抗原受体（CAR）和细胞因子基因，以增强其效应功能和持久性；了解NK免疫规避的机制，并使用基因编辑工具瞄准检查点，以增强NK效应功能；利用CARs和基因编辑工具（如CRISPR）增强T细胞对抗病毒和癌症抗原的功能。

参考文献：

Laskowski, T.J., Biederstädt, A. & Rezvani, K. Natural killer cells in antitumour adoptive cell immunotherapy. Nat Rev Cancer (2022). https://doi.org/10.1038/s41568-022-00491-0