2022-11-29

Cell Systems | 男性癌症中体细胞XIST激活和X染色体失活的特征

原创 图灵基因 图灵基因 2022-11-29 10:11 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

癌细胞的基因发生变化，使其能够不受抑制地生长和增殖。Dana-Faber癌症研究所的研究人员及其同事现在发现了癌细胞与正常细胞的另一个区别。该团队分析了包括数千个癌症DNA样本的公共数据集。他们的结果显示，X染色体（chrX）失活（XCI），即女性（XX）细胞中两条X染色体中的一条失活的过程，也可能会发生在男性癌症中。在所分析的约4%的男性癌症样本中发现XIST的高表达，该基因负责关闭X染色体上的基因表达。研究人员表示，未来的研究可能最终会指向新的治疗靶点。

Srinivas Viswanathan，医学博士，Dana-Farber癌症研究所的癌症遗传学家和医学肿瘤学家，是该团队在《Cell Systems》上发表的题为“Somatic XIST activation and features of X chromosome inactivation in male human cancers”的论文的高级作者。

作者指出，在雌性哺乳动物早期发育过程中，非编码RNAXIST的表达对于启动X染色体失活至关重要。“在正常女性中，XIST的表达通过沉默chrX的两个拷贝中的一个来实现性别之间的剂量补偿。”尽管XIST通常被认为是女性独有的转录物，但它也存在于男性生殖细胞中，以及拥有多余X染色体的个体中。Viswanathan解释道：“为了平衡性别之间的基因表达，在正常发育过程中，女性X染色体的一个拷贝在人体中随机失活。”

虽然XIST可能在所有性别的早期发育中都表达，但X失活被认为是女性在发育后期特有的过程。此前也有研究表明，一些女性癌细胞可能会失去关闭其中一条X染色体的能力，导致X相关基因表达增加。X失活的研究主要还是在女性细胞中进行。

作者着手研究XCI是否也可能发生在癌细胞中。Viswanathan评论道：“我们想知道，在基因不稳定的男性或女性癌细胞中，正常发育过程中发生的这个过程是否会出错。”

通过对来自世界各地癌症患者的数千份DNA样本的公开数据集的分析，研究人员发现了大约4%的男性癌症样本中的XIST表达，以及一些女性癌症样本中XIST表达的缺失。他们写道：“总之，我们对多个癌症数据集的分析表明，XIST失调，包括其在男性癌症中的表达和在女性癌症中的缺失，是人类癌症的一个低频率但反复出现的特征。”

在4%的异常男性癌症样本中，74%来自已被证明能使X染色体失活的生殖器官癌症，但其余26%来自其他癌症类型的样本。其中包括肝癌、脑癌、皮肤癌、心脏病、肺癌和甲状腺癌。研究人员说：“我们的结果显示，XIST在广泛的男性癌症中表达并活跃。其中一些癌症表现出XCI的特征，包括基因表达沉默，染色质可及性降低，以及X染色体上DNA甲基化增加，这表明XCI发育受限的女性特异性程序可以在男性癌症中获得。”

“我们对这一结果感到非常惊讶，因为XIST是一种通常用于对女性癌症进行分类的转录本，所以我们想确保这不仅仅是注释错误的结果。然而，我们确实看到了一些不同亚型的男性癌症激活了XIST，并表现出X失活的特征。”Viswanathan说。

“我们必须意识到使用这类数据集的注意事项。这些样本已经掌握在许多人手中，因此有更多人为错误的空间。”共同通讯作者、Dana-Farber癌症研究所癌症生物学家张成忠博士说，“这是我们最大的不确定性来源，我们必须创造性地看待数据并找到控制方法。”

为什么会出现这种现象？一个可能的解释是基因不稳定性。癌症通常有多个染色体拷贝，如果一个细胞中碰巧有两条X染色体，那么就有必要通过激活XIST使其中一条染色体失活，而不管该细胞是在女性还是男性体内。

“另一种可能性是，X染色体上有一些重要的基因，当它们被抑制时，癌症就会生长。我们将在未来的研究中对此进行研究。”Viswanathan说，“在某些方面，性别是最终的生物标志物，因为它将人类群体进行了细分，但我们通常不会考虑性别之间的基因差异如何影响癌症的预后或治疗反应。”

在他们的报告中，研究人员总结道，“对某些癌症中诱导XIST表达的信号、生理学和癌症相关XCI之间的差异以及癌细胞适应性的功能后果的进一步研究，可能会揭示治疗干预的潜在靶点。”