2022-01-06

Nat Rev丨circRNA在癌症和肿瘤学中的新兴作用

原创 珍奇 图灵基因 2022-01-06 12:07

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：珍奇

IF：66.675

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亮点：

本综述总结了当前与 circRNA在细胞内产生和降解，以及癌症中 circRNA失调的生物过程；概述了 circRNA 在癌症发生发展过程中的多种作用机制，并讨论了这些 RNA 作为生物标志物和治疗剂或靶标的临床潜力；讨论了该领域需要解决的问题和挑战，由此推进未来circRNA 在临床实践中的应用。

在过去的十年中，环状RNA（circRNAs）已经成为一类重要的非编码RNA分子，很多circRNAs通过不同作用机制在癌症发展和形成中起关键作用。circRNAs通常具有组织限制性和癌症特异性表达模式，先前的研究数据已表明这些分子具有潜在的临床应用价值，可作为诊断、预后和预测性生物标志物。2021年12月15日，丹麦奥胡斯大学Lasse S. Kristensen等人于《Nature Reviews Clinical Oncology》杂志上发表了一篇名为“The emerging roles of circRNAs in cancer and oncology”的综述。本文回顾了目前关于circRNA在癌症中的生物发生、调节和功能的相关知识，以及它们作为生物标志物、治疗剂和药物靶标的临床潜力。

circRNA 生物发生、输出和周转

circRNA 生物发生依赖于典型的剪接体机制，但效率远低于常规线性剪接。然而，一旦circRNA 形成，它们就会异常稳定并且可以在细胞质中积累。生物发生率、细胞输出率和周转率共同决定了 circRNA 的稳态细胞内水平。标准 RNA 剪接通过内含子将上游 5'剪接位点（剪接供体）连接到下游 3' 剪接位点（剪接受体），从而去除相邻外显子之间的内含子。然而，许多前体 mRNA 可以进行反向剪接，从而下游剪接供体通过一个或多个外显子连接到上游剪接受体，产生共价闭合的 circRNA。对于许多基因，竞争发生在前 mRNA31 的线性剪接和反向剪接之间，有几个因素影响两种剪接类型之间的平衡。在癌症中，这种平衡经常被打乱，导致 circRNA 表达失调。

EcircRNAs 主要定位于细胞质，而 EIciRNAs 和 ciRNAs 通常保留在细胞核中。circRNA 如何从细胞核中输出尚不完全清楚，但已表明依赖 ATP 的 RNA 解旋酶DDX39A 和剪接体 RNA 解旋酶 DDX39B 以依赖于 circRNA 长度的方式参与这一过程。此外，N6-甲基腺苷 (m6A) 修饰经常出现在 circRNAs60 中，并且已被证明会影响它们的核输出。circRNA 可以进一步输出到细胞外空间，特别是相对于它们的起源细胞，在细胞外囊泡中富集。

circRNA 可以抵抗线性 RNA 衰减机制的降解，而 circRNA 降解的机制仍有待充分阐明。某些 circRNA可以以依赖于特定 miRNA 的高度互补结合位点的方式降解。从更广泛的层面来说，内切核糖核酸酶与 circRNA 周转有关。此外，高度结构化的 circRNA会受到依赖于 ATP 的解旋酶 UPF1 和 G3BP1 介导的降解，其降解方式可能取决于G3BP1 的内在核糖核酸酶活性。

 

circRNA的作用机制

circRNA影响癌症发生发展的机制是多种多样的，circRNA 的序列和稳定性、转录后修饰、二级结构以及它们的积累方式和位置决定了它们的功能。位于细胞质中的circRNAs 可以通过 miRNAs 的海绵作用参与转录后基因调控，从而阻止特定的miRNAs 相互作用，抑制它们的目标 mRNA。虽然 miRNA 海绵是 circRNA 最常见的功能，但大多数 circRNA 所包含的 miRNA 目标位点并不比预期的多。最好的 miRNA海绵候选物 ciRS-7 包含超过 60 个 miR-7 结合位点，并且可能在某些组织中充当竞争性内源性 RNA (ceRNA)。然而，ciRS-7 在癌细胞中作为 ceRNA 发挥作用的观点受到了挑战，在推断 circRNA 的 miRNA 海绵特性时，应考虑该领域的一些争议。此外，一些 circRNA 可以与 RBP 相互作用并起到蛋白质海绵或抑制剂的作用，可以作为支架使不同的蛋白质靠近，或者可以将蛋白质募集到特定的亚细胞区室。

 

circRNA 的生理作用

circRNAs 主要在疾病背景下进行研究，但越来越多的证据也表明在正常生理条件下的重要功能。多项研究指出特定 circRNA 在维持胚胎和成体干细胞的干性和多能性方面发挥关键作用，而其他研究则表明 circRNA 是干细胞分化和组织发育、维持和恢复的重要决定因素。

circRNA具有维持干细胞多能性的功能。最早显示与干性和多能性相关的两个 circRNA来自 BIRC6 和 CORO1C 基因。这些 circRNA 在人胚胎干细胞中的异位表达促进了多能性，而敲低会损害多样性。特别是，circBIRC6 可能通过海绵 miR-34a 和 miR-145并由此释放它们的一些靶标，包括来自 miRNA 介导的翻译抑制的多能性因子NANOG、OCT4（POU5F1）和 SOX2，在控制多能性的分子回路中发挥核心作用。此外，circRNA参与细胞分化过程，也可能在成骨和肌生成中起关键作用，许多 circRNA在人表皮干细胞分化为角质形成细胞的过程中也被上调。

circRNA 在癌症中的病理生理学

在致癌转化过程中，经常观察到细胞重新获得干性及发育基因表达程序，并且由此产生的细胞具有无限的自我更新潜力。因此， circRNAs对细胞干性的影响或许与癌症的发展息息相关。除了癌细胞干性之外，在所有常见癌症类型和许多罕见恶性肿瘤中都观察到了广泛的 circRNA 表达失调，且在快速增殖的癌细胞中整体 circRNA 的水平降低，因此可以假设许多 circRNA 具有肿瘤抑制功能。此外，大量研究表明circRNA还参与多个癌症的生理病理学过程，下图概述了促进或抑制癌症各种标志的关键circRNAs，以及癌症中circRNAs作为蛋白质或miRNA海绵发挥作用的过程。

作为生物标志物的潜在效用

circRNA 通常以组织特异性甚至细胞类型特异性方式表达。许多circRNA 已被证明在肿瘤中相对于相邻的非恶性组织差异表达，并与某些临床特征相关，例如肿瘤大小、组织学分级和肿瘤、淋巴结、转移 (TNM) 阶段。这些发现突出了 circRNA 作为有前景的诊断和预后生物标志物的可能，其在生物体液（如血浆、唾液和尿液）中的高稳定性和可检测性进一步证实了这一点。

教授介绍：

Jørgen Kjems，丹麦奥胡斯大学跨学科纳米科学中心（INANO）和分子生物学与遗传学系（MBG）教授。Kjems团队的研究方向包括构建功能化的自组装DNA和RNA纳米结构，能够进行复杂的生物传感，并具有药物释放，酶激活和受体信号传导等受控作用；了解小的非编码RNA和环状RNA的生物发生和功能，尤其是对circRNA如何在细胞中形成以及它们在发育和疾病中的作用感兴趣；为基因医学创造新的生物成像和递送系统，包括小RNA，纳米抗体和Cas9，特别关注炎症、癌症、流感和组织再生；使用DNA和RNA适配体对病毒蛋白进行靶向递送，检测和抑制，并分析复杂的生物样品。

参考文献：

Kristensen, L.S., Jakobsen, T., Hager, H. et al. The emerging roles ofcircRNAs in cancer and oncology. Nat Rev Clin Oncol (2021). https://doi.org/10.1038/s41571-021-00585-y