2022-01-21

Science | 动机控制行为的神经机制

原创 旧岛望月亮 图灵基因 2022-01-21 09:00

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：旧岛望月亮

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亮点：

在巴普洛夫经典条件反射的基础上，利用钙离子成像和光遗传学技术研究了动机控制行为的神经机制。

2022年1月7日弗里德里希·米歇尔生物医学研究所Andreas Luthi等人在《Science》上发表了名为”A neuronal mechanism for motivational control of behavior” 的文章。作者利用钙离子成像和光遗传学技术，证实了基底外侧杏仁核(BLA)在目标导向行为的动机控制中所起的关键作用，并且阐明了不同的神经元激活模式之间的相互作用编码并维持特定的动机状态。

保持动机状态使动物能够执行行为以实现预期目标。对目标导向行为的研究目前建立在工具性条件反射等范式的基础上，该范式中实验对象能习得特定行为会产生特定结果的规律。已有研究表明，BLA参与非线索性的工具性目标导向行为，说明其赋予了该行为动机意义。然而编码和维持上述特定动机状态的神经机制仍不清楚。

首先，作者训练禁食的雄性小鼠完成一项工具性目标导向任务(图1a)。其中对一种行为给予蔗糖奖励，对另一种行为给予牛奶奖励。强化模式包括连续强化(CR)和变比强化(VR3、VR5)。训练期间两种工具性行为的习得速度相近(图1b)。在训练的第5天进行实验，发现以下改变能影响小鼠执行工具性行为的敏感性：饥饿状态的变化、饱腹感介导的奖励贬值以及行为-奖励配对的频率下降(图1b和1c)。这说明执行工具性行为既依赖于饥饿状态，又以目标为导向。每次训练包括工具性行为能/不能获得奖励两个阶段(即ON/OFF阶段)。通过标记行为和舔舐时间结合视频追踪技术，将整个过程中小鼠的行为分为工具性行为、有/无奖励舔舐行为、休息和任务区外探索行为(图1d)。在训练过程中，ON阶段内工具性行为占总行为的比例增加，而休息和探索行为所占比例降低(图1e)。

训练第五天，作者观察到在ON阶段小鼠重复执行工具性行为和消费行为(即接受蔗糖/牛奶奖励)，于是将行为序列定义为第一次执行工具性行为到最后一次执行消费行为的时间。其中行为阶段包括工具性行为、无奖励舔舐行为和与任务无关的行为，而消费阶段只包括有奖励舔舐行为(图1f)。与经典的变比强化程式相同，小鼠的工具性行为比率、不同行为的持续时间、工具性行为到舔舐行为的潜伏期以及行为序列之间的间隔时间都保持恒定(图1f和1g)。利用GCaMP6f (一种Ca2+指示剂)对BLA内表达Ca2+/CaMK2(钙调蛋白激酶2)的神经元进行Ca2+成像，发现ON阶段不同行为的神经元激活水平不同(图1H)。

利用体内电生理技术，作者发现小鼠执行不同行为时能激活不同的神经元，因此将BLA内的神经元分为活动神经元、消费神经元和过渡神经元(图2a)。当小鼠进行工具性行为时，活动神经元(n=137/905)表现出更高的激活水平。在小鼠接受奖励时，消费神经元(n=170/905)表现出更长的激活时间。而过渡神经元(n=39/905)在工具性行为和有/无奖励舔舐时期都表现出更高的激活水平(图2b)。说明上述三种神经元中大部分是结果特异性的，即它们的激活分别伴随着工具性行为和消费行为。然而仍存在一小部分非结果特异性的过渡神经元(图2c)。此外，动作神经元和消费神经元在ON阶段受到相反的调控(图2b)。对两种神经元进行两两相关分析和共激活分析，发现每个功能子集内(即都与工具性行为/消费行为相关)的同步活动增加，而功能子集之间的同步活动减少(图2d)。

为了研究神经元集群能否重现单个神经元水平上观察到的结果，作者通过单个神经元的激活水平计算了200ms内神经元集群的激活水平。其中在工具性行为和消费行为阶段，集群的激活水平表现出规律性和特异性(图3a)。两两相关分析发现集群的激活水平反映了不同的行为阶段和周期(图3b)。为了量化行为和集群激活水平之间的关系，作者平均了工具性行动和消费行为阶段的集群激活水平之间的相关系数。结果表明工具性行为/消费行为阶段内部激活水平相关系数为正值，并且高于不同行为之间的相关系数和OFF阶段的相关系数(图3c)。并且在整个过程中，与OFF阶段不同，ON阶段工具性行动/消费行为与集群激活水平保持正相关(图3d)，这表明特定的神经元激活模式对应了不同的行为。然后作者通过t-SNE(一种降维算法)将与不同行为相对应的集群激活水平映射到不同的行为阶段，揭示了对应于发生在特定行为时期的不同神经元激活模式的离散群集(图3e)。此外，研究发现与工具性行为相关的神经元激活模式不仅限于工具性行为阶段，在行为序列的第一个工具性行为之前就已经开始，一直持续到消费行为(图3f)。事实上，上述相关神经元激活还对应包含了无奖励舔舐阶段和休息阶段，但不包括探索阶段(图3g)。因此BLA内与工具性行为相关的神经元激活模式代表了从行为序列开始到消费行为的信息。相反，与消费行为相关的神经元激活模式仅限于消费阶段，这表明其反映的是消费行为而不是单纯的舔舐行为。

接着，作者研究了与工具性行为和消费行为相关的BLA神经元激活对工具性目标导向行为是否必要。在训练第5天用光遗传学法分别抑制不同BLA神经元的活性，并比较进行和不进行光遗传抑制时的行为(图4a)。在工具性行为和消费行为期间抑制神经元促进了休息和探索行为，从而使工具性行为相对减少(图4b和4c)。并且，在工具性行为阶段抑制BLA神经元延长了工具性行为的持续时间、工具性行为到舔舐行为的潜伏期和行为序列间的间隔时间，从而延缓了消费行为和工具性行为的产生(图4b)。然而，与任务相关的行为，如工具性行为、有/无奖赏的舔舐行为，几乎没有受到光遗传抑制的影响(图4d)。

除了上述研究外，对饱腹感介导的奖励贬值以及行为-奖励配对频率的调控阐释了BLA的适应性编码。总而言之，作者引入了调控目标导向行为的动机这一概念，并扩展了“杏仁核通过对可预测结果的感觉刺激赋予价值来控制寻求结果的行为”这一经典观点。

教授介绍

Andreas Luthi为巴塞尔大学弗里德里希·米歇尔生物医学研究所的教授，1996年获巴塞尔大学博士学位。研究方向主要是学习和记忆的细胞机制。他的课题组致力于利用巴甫洛夫的经典条件反射，研究依赖于经验的行为变化的分子、细胞和神经环路机制。他认为无法控制不恰当的恐惧反应是人类焦虑症的标志，因此他试图通过研究恐惧消退的细胞机制，控制不当的恐惧行为。他的团队在Nature、Science、Cell等杂志上发表多篇研究性论文。

参考文献

Courtin J, Bitterman Y, Müller S, et al. Aneuronal mechanism for motivational control of behavior. Science.2022;375(6576). doi:10.1126/science.abg7277.