Nat Methods | 一定要培养人猴胚胎嵌合体吗？
原创 存在一棵树 图灵基因 2022-08-29 10:12 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学技术
撰文：存在一棵树
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亮点：
本文讨论了在当前科学和监管障碍的背景下人猴体外嵌合体研究面对的技术和伦理挑战，以及该技术发展的重要性和未来前景。
2022年7月25日以耶鲁大学的访问研究员Alejandro De Los Angeles为通讯在《Nature Methods》上发表了“Why it is important to study human–monkey embryonic chimeras in a dish” 的评论。本文主要对讨论了在伦理监管制度下，人类-动物体外嵌合体胚胎技术发展的重要性以及其面临的挑战。
近年来，用于产生新型人类干细胞、体外培养胚胎、对胚胎进行基因改造以及产生干细胞衍生胚胎模型方法的进步大大推进了发育生物学领域的发展。其中胚胎嵌合体备受科学界关注备受科学界关注，即其细胞来自两个或多个不同受精卵或物种的生物体。
2021年4月在《Cell》上Tan等人报道了第一例成功的体外人猴胚胎嵌合体。虽然在人体或猴体内进行人猴嵌合体胚胎妊娠是存在伦理问题的，但是在体外培养早期人猴胚胎嵌合体符合伦理，并且可以充分发挥人类多能干 (PS) 细胞的分化潜能去了解早期发育过程。这为了解人类发展和进化、创建人类疾病模型以及在动物体内产生可移植的人体器官奠定了基础。这种颠覆性技术也可以实现新的基础科学应用，如体外人类-猴子嵌合体系统可以作为强大的研究工具，用于研究人类和非人类灵长类动物 (NHP) 的比较和进化发育生物学，或用于研究人类发育性肿瘤的发生。
目前，胚胎嵌合体技术面临着多项技术挑战，包括：1）人类PS细胞和宿主动物胚胎之间缺乏发育阶段同步性； 2) 注射的人 PS 细胞缺乏完整的发育能力； 3) 人和宿主物种细胞之间发育进程的动力学差异； 4) 细胞间相互作用的物种差异。
Tan 等人的研究找到了了一种可行性方案，可以跨越物种间的进化差异，使人类细胞其他物种之间的嵌合体具有可行性和实用性。如图1所示，作者使用了人类扩展多能干(EPS) 细胞替代了普通的PS细胞，将其注射进入猴子的早期体外培养的胚胎之中。但该技术还是存在局限性，即注射的人类PS细胞的胚胎在体外培养可能会偏离其正常的体内发育能力。
除此之外，在猴子胚胎环境中需要人类特异性生长因子才会使得人猴胚胎嵌合体正常发育，而克服这一困难的方法是需要在猴子胚胎中进行人源化的阶段特异性生长因子编辑。这里作者建议可以将宿主动物物种中的关键因素人源化，以提高与人类细胞的相容性，以达到人类 PS细胞在非人类灵长类动物 (NHP)宿主胚胎中的有效整合。
在建立起干细胞衍生胚胎模型的体外嵌合系统后，便有多重声音呼吁避免天然胚胎的使用。虽然体外胚胎模型有助于深入了解控制胚胎发育的转录、表观遗传、翻译和代谢过程；但其始终不具有天然胚胎产生完全发育生物体的潜力。如表1所示，总结了使用天然胚胎与使用干细胞衍生胚胎进行嵌合体研究的差异性；鉴于目前体外胚胎模型的发育保真度存在不确定性，作者认为在可预见的未来，使用天然胚胎研究人猴嵌合胚胎将继续具有相当大的价值。
胚胎嵌合体技术的发展不仅面临着技术挑战，它在伦理政策上同样面临着多重阻碍。尽管一些国家颁布了相对宽松的法规，但人类-动物嵌合体研究已在其他地方被禁止和刑事定罪。这导致科学家们在复杂甚至是惩罚性的政策环境中工作。不过目前科学机构已采取跨学科努力来减少政策阻碍性并为实践制定全球伦理指导。国际干细胞研究学会 ( ISSCR ) 最近也更新了指南，将人-猴嵌合体研究包括在内的体外胚胎嵌合体研究应报告给相关机构，以确定计划的研究是否需要专门的审查和批准。
总之，尽管人猴胚胎嵌合体的生产在伦理上存在争议，但作者们相信，只要在体外进行的此类实验的潜在好处能够证明该研究是合理的即可以申请开展。但是这项研究必须以谨慎、循序渐进的方式进行，遵守当地法规和社区参与，并接受适当的道德监督。
教授介绍
Alejandro De Los Angeles 是耶鲁大学的访问学者。他在几个领先的研究机构做过研究，包括斯坦福大学、耶鲁大学、哥伦比亚大学和新加坡基因组研究所。他曾发表了25篇关于干细胞和人-动物间嵌合体的论文，其研究集中在识别能够形成种间嵌合体的干细胞。2021年他还发现了一种新型的猴多能干细胞，它可能具有形成种间嵌合体的能力，并指出同样的方法也适用于人类干细胞。除了在实验室的科学工作外，他还与生物伦理学家合作，最近合编了一本关于嵌合体研究和伦理学的书，名为《嵌合体研究》，由Springer Nature出版。
参考文献
1、De Los Angeles, A., Regenberg, A., Mascetti, V. et al. Why it is important to study human–monkey embryonic chimeras in a dish. Nat Methods 19, 914–919 (2022).