Nat Rev| 黑色素瘤免疫激活和调节机理启示
原创 苏安 图灵基因
收录于话题#前沿分子生物学机制
撰文：苏安
IF：60.716
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亮点：
黑色素瘤是一种色素细胞的恶性肿瘤，太阳紫外线照射是诱导期其发生的主要因素。因为在黑色素瘤中观察到的高突变负荷，所以黑色素瘤在肿瘤免疫方面成为了免疫治疗发展的模型。本文以黑色素瘤为模型，讨论了肿瘤内在因素对免疫反应的影响；免疫细胞在肿瘤微环境中如何发挥作用，以及微生物对抗肿瘤免疫的作用。深入了解黑色素瘤肿瘤细胞和免疫系统之间的相互作用，以及黑色素瘤肿瘤细胞、免疫系统和微环境内的进化变化，对于开发新的癌症疗法至关重要。
近期，在Nature reviews cancer杂志上发表了一篇名为“Mechanisms of immune activation and regulation: lessons from melanoma ”的综述文章，文章由世界著名的以色列威茨曼科学研究所和美国安德森癌症中心的科学家共同完成。在这篇文章中，他们以典型的黑色素瘤为模型，深入细致地讨论了肿瘤内在因素对免疫反应的影响，以及肿瘤微环境对肿瘤细胞和免疫系统的共同作用，这些分子机制对癌症疗法的开发带来了新的启示。
肿瘤对免疫反应影响的内在因素主要包括肿瘤细胞的抗原性和IFNγ的响应性和信号传递。
黑色素瘤是一种高度抗原性的肿瘤，这在肿瘤自发性消退、T细胞的高浸润和患者对ICIs的高应答率的病例中很明显。肿瘤细胞的抗原性主要是由于其改变的遗传、转录和功能景观的结果。这些肿瘤细胞内在因素一方面决定了自然发生的抗肿瘤T细胞反应的诱导和维持，另一方面也可能导致对ICIs的耐药性。肿瘤细胞中干扰素-γ(IFNγ)通路的激活在抗肿瘤免疫反应中具有双重作用，这取决于激活的持续时间和IFNγ通路成分的存在。IFNγ信号通路具有直接的抗增殖和促凋亡作用，可导致趋化因子如CXCL9和CXCL10的分泌，并增加抗原呈递中MHC-I和MHC-II分子的表达。IFNγ还可以改变所呈现的抗原库，从而导致肿瘤细胞具有更高的免疫原性。相比之下，黑色素瘤细胞长期暴露于IFNγ已被证明会导致(pdl1独立的)表观遗传和转录组变化，导致抑制性T细胞受体的上调和对ICIs35的耐药性
图1.肿瘤的内在机制及其对抗肿瘤免疫反应的影响
在肿瘤微环境（TME）中，免疫细胞对黑色素瘤的影响主要包含三个方面：①TME对免疫细胞的激活与抑制②肿瘤免疫的代谢调节③肿瘤中微生物对免疫的影响。
在TME对免疫细胞的激活方面，T细胞在抗肿瘤免疫反应中起着重要作用。它可以通过基因修饰来提高抗黑色素瘤肿瘤的肿瘤活性。促进黑色素瘤患者免疫反应的另一个方面是肿瘤内存在高度组织的三级淋巴样结构(TLSs)，包括B细胞、T细胞和树突状细胞。这些细胞在高内皮小静脉(HEVs)周围形成高度特化的免疫聚集物，使幼稚B细胞和T细胞能够募集，促进黑色素瘤患者的免疫治疗反应。
在TME对免疫细胞的抑制方面，许多不同的细胞，包括基质细胞、成纤维细胞、调节性T细胞(Treg细胞)、髓系源性抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，能够抑制免疫细胞的激活。Treg细胞是一种免疫抑制T细胞，可以通过抑制CD8+T细胞、NK细胞、B细胞和APCs来抑制抗肿瘤免疫反应。在TME中存在的基质细胞中，癌症相关成纤维细胞(CAFs)是最丰富的。这些细胞在肿瘤细胞周围的细胞外基质(ECM)结构中发挥抑制免疫细胞的作用。基于这些发现，靶向免疫抑制细胞群已经成为一种有吸引力的治疗干预策略，主要是通过抑制它们被招募到TME中，并给药共刺激分子来增强T细胞的活化。
在肿瘤免疫的代谢调节方面，肿瘤细胞和免疫细胞都在TME中竞争资源，在那里经常遇到诸如缺氧、氧化应激和营养剥夺等挑战。有氧糖酵解是T细胞活化和肿瘤细胞增殖所必需的。由于肿瘤细胞的增殖也依赖于有氧糖酵解，这种现象被称为“瓦伯格效应”，这可能导致免疫细胞和肿瘤细胞之间竞争TME中的葡萄糖消耗。肿瘤细胞和免疫细胞也利用非必需的氨基酸谷氨酰胺，这是细胞增殖、代谢物的产生和脂肪酸的合成所必需的。
在肿瘤中微生物的作用方面，肿瘤内微生物群已被证明具有多种影响肿瘤进展和治疗反应的功能，包括通过增加诱变直接促进肿瘤发生，调节致癌途径或调节宿主免疫系统。微生物群也能够影响用于治疗癌症患者的化疗药物的效率。例如，肿瘤内细菌已被证明会增加肿瘤对吉西他滨的耐药性，吉西他滨是一种用于治疗胰腺导管腺癌(PDAC)患者的化疗药物。
图2.免疫细胞和基质细胞对黑色素瘤的影响
因为免疫细胞在黑色素瘤TME中的大量参与，黑色素瘤长期以来一直是研究和发展免疫治疗的一个模型。不同的治疗方法已经被设计为针对不同的TME成分，包括肿瘤细胞的内在因素和外在因素。尽管其中一些疗法在黑色素瘤上取得了临床成功——如ICIs、过继细胞疗法和抗原特异性疫苗——但并不是所有患者都对选定的治疗过程有反应，或者他们由于肿瘤逃避免疫反应而复发。为每个患者选择最佳靶点可能是一个巨大的挑战，因为这需要考虑肿瘤细胞的遗传、转录、表观遗传和抗原环境，以及肿瘤的其他免疫和非免疫细胞成分。虽然针对多种成分的联合治疗可能提供更大的疗效，但是优化最佳的药物组合是一个重难点，这样就可以最大限度地诱导免疫反应，同时最大限度地减少不良反应和耐药性的机会。下图展示了黑色素瘤中的免疫机制以及潜在的治疗方案。
图3.影响黑色素瘤抗肿瘤免疫的机制和潜在的治疗方式。
黑色素瘤是一种高免疫原性的肿瘤，我们对在黑色素瘤细胞免疫原性中发挥作用的细胞因子以及这些因素如何影响免疫反应的知识仍存在许多空白。该领域的一个重大挑战是选择一个能导致免疫激活的有效靶点。这需要考虑肿瘤细胞的多种特性，如它们的转录、翻译、表观遗传学、蛋白质组学。这些需要并行评估，它们的数据在不同的压力微环境下进行整合和考虑，肿瘤内的异质性。到目前为止，每个已鉴定的mhc呈现的新抗原的免疫原性都已经以单独的方式进行了评估。然而，目前尚不清楚几种类别的免疫原性mhc呈现的抗原如果同时呈现将如何影响免疫反应？这些行为协同作用吗？或者，几个免疫原性靶点的同时出现是否抑制了它们的免疫原性？
关于未来的发展方向，最近的研究表明，微生物组的调节在抗肿瘤免疫方面具有相当大的治疗潜力。结合现有的数据，进一步研究细菌对免疫TME的影响，以及细菌针对特定肿瘤的能力，将提供独特的治疗选择。此外，基因组筛选方法的进步可能有助于揭示除增殖和刺激之外的更复杂的免疫表型，并拓宽我们对影响TME的免疫细胞相互作用的理解。
教授介绍：
Yardena Samuels
Yardena Samuels是以色列魏茨曼科学研究所的科学家。专注于黑色素瘤的免疫机制，以及个体化治疗的研究。Yardena Samuelsde 的最新发现表明，肿瘤细胞上的细菌多肽可以作为免疫治疗的潜在靶点，它们可被用来帮助免疫T细胞更精准地识别肿瘤，这样T细胞就可以更好地攻击癌症。这种方法在未来可以与现有的免疫治疗药物结合使用。
参考文献：
Shelly Kalaora et al. Mechanisms ofimmune activation and regulation: lessons from melanoma
[J].Nature reviews cancer. 2022 Feb 1:10.1038/s41568-022-00442-9