LRIG1 is a gatekeeper to exit from quiescence in adult neural stem cells
LRIG1是成人神经干细胞从静止状态中退出的看门人
- LRIG1，RTK 信号29的负调节器，作为退出静止状态的关键看门人而出现。LRIG1 能够增加 EGFR 蛋白，但会限制信号的激活。体内 NSC 中Lrig1 的遗传消融导致增殖增加。这样，Lrig1- 表达静止的 NSCs 开始准备，并准备好重新进入细胞周期并随后转变为激活和增殖的 NSCs。
- 增殖的小鼠神经干细胞在培养中暴露于 BMP-4 会导致细胞迅速退出细胞周期，下调 NSC 标志物（例如巢蛋白）并上调星形胶质细胞标志物，如 GFAP 24，导致 BMP 触发终末星形胶质细胞分化的建议。然而，体内 B 型静止 NSC 也表达 GFAP 7并且巢蛋白25可能较低或呈阴性。因此，BMP 诱导的星形胶质细胞可能是休眠的神经干细胞，而不是最初认为的终末分化的星形胶质细胞。事实上，BMP4 在体外和体内触发成人神经干细胞的静止26 , 27 , 28，但尚不清楚这是否需要其他途径的共同刺激，如 FGF 信号传导28以及是否诱导了不同的静止状态。
- https://www.nature.com/articles/s41467-021-22813-w#ref-CR29
Id4 Downstream of Notch2 Maintains Neural Stem Cell Quiescence in the Adult Hippocampus
Notch2下游的Id4维持成年海马的神经干细胞静止
- Notch2 维持 NSC 静止，即使在老年小鼠的海马中，Notch2 的功能丧失也会诱导增殖并增加神经发生。我们发现Id4基因位于 Notch2 的下游，Id4 阻断 NSC 激活，以体内神经发生为代价诱导胶质细胞生成。此外，即使 Notch2 信号被激活，Id4 表达的减少也能挽救 NSC 增殖。相反，Id4消融导致 NSC 激活和细胞周期进入，而不诱导神经发生、解偶联增殖和分化
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124719309040?via%3Dihub
Constitutive Notch2 signaling in neural stem cells promotes tumorigenic features and astroglial lineage entry
神经干细胞中的组成型 Notch2 信号促进致瘤特征和星形胶质细胞谱系进入
- 在这里，我们报告了转基因小鼠 NSC 中 Notch2 (N2ICD) 细胞内结构域的组成型表达促进增殖并防止神经元谱系进入。来自这些小鼠的神经干细胞表现出增殖增加、细胞凋亡减少并优先分化为星形胶质细胞谱系。同样，Notch2 信号的调节调节人 GBM 细胞系的增殖和凋亡。因此，我们的数据支持异常 Notch2 信号有助于 NSC 转化并可能有助于 GBM 的形成。
- 在 NSC 中组成性表达 Notch2 激活的细胞内结构域的小鼠显示出神经源性生态位的增生和减少的神经元谱系进入。来自这些小鼠的神经球显示出增加的增殖、存活和对细胞凋亡的抵抗力。而且，它们优先分化为星形胶质细胞，星形胶质细胞是星形细胞瘤的特征细胞群。同样，我们表明 Notch2 信号会增加人 GBM 细胞系的增殖和对细胞凋亡的抵抗力。GBM 患者肿瘤样本的基因表达谱显示 Notch2 转录本与控制抗凋亡过程、干细胞和星形胶质细胞命运的基因转录本呈正相关，而与控制促凋亡过程和少突胶质细胞命运的基因转录本呈负相关。
- https://www.nature.com/articles/cddis201265
The interface between glial progenitors and gliomas
胶质祖细胞与胶质瘤的界面
- 在这篇综述中，我们讨论了填充成人中枢神经系统的神经胶质祖细胞是神经胶质瘤来源之一的可能性。事实上，神经胶质瘤中细胞的标记表型、形态和迁移特性在许多方面与神经胶质祖细胞非常相似。我们简要回顾了正常神经胶质发育的一些显着特征，然后分析了正常祖细胞和胶质瘤细胞之间的异同，关注神经胶质祖细胞的表型可塑性以及生长因子对促进正常和神经胶质瘤细胞增殖的反应，并在这些可能如何影响祖细胞增殖和迁移行为的背景下讨论神经胶质瘤中已知的突变变化。最后，我们将根据胶质祖细胞产生胶质瘤的可能性来讨论“癌症干细胞”假说。
- https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00401-008-0432-9
Release of stem cells from quiescence reveals gliogenic domains in the adult mouse brain
- 约 95% 的 GFAP+的V-SVZ 细胞表达 PDGFRβ。随着qNSC被激活，它们会上调表皮生长因子受体 EGFR。PDGFRβ 在约 50% 的aNSC（GFAP + EGFR +）中表达，以及约 2.5% 的 GFAP + ，并且表达低水平的 EGFRV-SVZ 细胞中表达。但PDGFRβ不在late-aNSC（EGFR高表达）、转运放大细胞TAC（GFAP -, EGFR +）或Neuroblast（DCX +）中表达。PDGFRβ 在整个大脑的CD13 +周细胞中和一些实质星形胶质细胞中表达。我们没有在 V-SVZ 附近的Olig2 +的少突胶质细胞或 NeuN +的神经元中检测到 PDGFRβ。因此，在 V-SVZ 谱系中，PDGFRβ 主要在成人 V-SVZ 的qNSC中表达。
- https://science.sciencemag.org/content/372/6547/1205
Aging and Rejuvenation of Neural Stem Cells and Their Niches
- NSC 谱系的头部由静止的 NSC (qNSC) 组成，它们通常处于休眠状态，但可以被激活以生成增殖的 NSC。活化的神经干细胞 (aNSCs) 反过来会产生神经祖细胞 (NPCs)，它有可能主要分化为新的神经元，并以较小的比例分化为星形胶质细胞和少突胶质细胞（Bond 等，2015 年））
成年哺乳动物大脑包含两个主要的再生神经干细胞库（称为“神经源性生态位”）：侧脑室的脑室下区 (SVZ) 和海马的齿状回 (DG)。SVZ 和DG在其整体细胞组成和神经源性潜力方面具有相似性。
SVZ 神经发生对啮齿动物的各种嗅觉功能很重要，例如气味辨别和嗅觉学习和记忆。（Bragado Alonso 等人，2019 年；Gheusi 等人，2000 年）; 坂本等人，2011 年）。有趣的是，SVZ NSCs 也可以在受伤（例如中风）时被激活以产生新生神经元和星形胶质细胞，这些神经元和星形胶质细胞可以帮助修复小鼠脑损伤（Benner 等，2013；Faiz 等，2015；Li 等， 2010a )。
在海马齿状回 (DG)生态位中，神经干细胞位于 DG 内颗粒细胞层的边界处，它们产生神经母细胞，沿着颗粒下区迁移产生颗粒神经元（Gage, 2002 ; Ming and Song, 2011 ; Sun et al ., 2015 年）。海马神经发生有助于学习和记忆的形成（Corsini et al., 2009 ; Dupret et al., 2008 ; Gao et al., 2018 ; Guo et al., 2018）和小鼠的压力恢复能力（Anacker et al., 2018 ; Levone 等人，2014 年）。在人类中，海马神经发生的水平和持续时间一直存在争议，但具有再生潜力的神经源性区域可能存在于人类成年期（Boldrini 等人，2018 年；Moreno-Jiménez 等人，2019 年；Sorrells 等人。 ，2018 年；托宾等人，2019 年）。
在衰老过程中，静止细胞（星形胶质细胞和 qNSCs）比增殖细胞（aNSCs 和 NPCs）经历更多的转录变化，包括蛋白稳态途径（溶酶体和蛋白酶体）的变化（Leeman等，2018）。一致地，从年轻和年老小鼠的 SVZ 培养的 aNSCs 显示出很少的转录组学差异（Lupo 等人，2018 年））。因为 aNSCs 来自 qNSCs，所以这些结果提出了有趣的可能性。瞬态 aNSC 群体的快速增殖和分化可能会阻止转录变化的积累。或者，激活过程本身可以在功能上重置 qNSCs 的老化标志，导致更“年轻”的转录景观。
揭示衰老如何影响复杂组织（例如神经源性生态位）的一项挑战是细胞异质性。单细胞RNA-SEQ技术的迅速扩大有助于探针的细胞类型和转录谱在SVZ和海马老少神经源性龛的异质性（Artegiani等人，2017。 ; Basak等人，2018。 ; Dulken等人，2017。 ，2019 ; 。Hochgerner等人，2018 ; 。Kalamakis等人，2019 ; LLORENS-博瓦迪利亚等人，2015。 ; Luo等人，2015。 ; Mizrak等人，2019。 ; Shi等，2018 ; Shin 等人，2015 年；Zywitza 等人，2018 年）。通过沿连续分化谱系捕获单个细胞的转录组，这些分析确定了激活和神经元分化过程中的中间细胞状态（Dulken 等人，2017 年；Llorens-Bobadilla 等人，2015 年；Shin 等人，2015 年）和在 NSC 分化过程中发生变化的关键基因（Shin 等，2015）。
NSCs 的高增殖能力增加了它们发生突变的风险，并使 NSCs 更容易成为某些脑癌的前体，例如神经胶质瘤和胶质母细胞瘤。事实上，胶质母细胞瘤起始细胞与非病理性神经干细胞非常相似（在其他评论中进行了全面介绍，例如Goffart 等，2013）。例如，酰基辅酶A结合蛋白（ACBP）是一种仅在星形胶质细胞、NSCs和NPCs中表达的增殖因子，在胶质母细胞瘤细胞中高度表达并驱动肿瘤发生（Duman et al., 2019）。此外，人类胶质母细胞瘤样本的深度测序表明，SVZ 中的 NSCs 包含与相应原发性胶质母细胞瘤的突变景观相匹配的低水平驱动突变，这表明 NSCs 可能是人类胶质母细胞瘤的起源细胞（Lee et al., 2018）。因此，了解 NSC 激活和增殖的潜在过程有助于揭示肿瘤发生的分子触发因素，并为脑癌提供新的治疗方法。此外，它将通过防止潜在的胶质母细胞瘤形成，帮助确保转化 NSC 疗法（如移植和内源性激活）的安全性。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590920303404