RDKit|分子3D构象生成与优化

一、构象生成算法概述

先来了解两种rdkit生成3D构象的方法：

1.基于距离（distance-based）

传统的距离几何（Distance Geometry）法生成构象步骤：

• (1) 通过分子的连接表信息和一套规则，生成分子的连接边界矩阵（molecule’s distance bounds matrix ）
• (2) 使用三角形边界平滑算法（triangle-bounds smoothing algorithm），对边界矩阵进行平滑处理
• (3) 根据边界矩阵，随机产生一个距离矩阵。
• (4) 把产生的距离矩阵映射到三维空间中，并为每个原子计算坐标。
• (5) 对计算的坐标结果使用力场和边界矩阵进行粗略的优化。

这种方法虽然计算速度快，也能得到分子的三维坐标，但纯粹基于距离计算会导致部分结构的扭曲，也就是结果比较丑。想得到更好的结构，需要进行更细致的力场优化，比如再使用rdkit的通用力场（Universal Force Field，UFF）进行处理。

2.基于知识（knowledge-based）

Riniker和Landrum开发了一种（Experimental-Torsion Basic Knowledge Distance Geometry，ETKDG）的方法。他们从晶体结构数据库的小分子结构中总结了一些规则（扭转角的倾向性，torsion angle preference，符合某种SMARTS的结构更倾向于生成某种固定的构象），并用这套规则来修正距离几何算法产生的构象。如果使用了ETKDG，就可以不再使用力场进行优化了。

在rdkit中，目前已经将ETKDG作为默认的构象生成方法。使用代码实现这种方法比上面的废话都要简单，几行代码就能搞定了。

>>> from rdkit import Chem
>>> from rdkit.Chem import AllChem
>>> from rdkit.Chem import Draw
>>> m = Chem.MolFromSmiles('c1ccccc1')
>>> m3d=Chem.AddHs(m)
>>> AllChem.EmbedMolecule(m3d, randomSeed=1)
>>> Draw.MolToImage(m3d, size=(250,250))

二、代码实现

1.添加氢原子

• 加氢：Chem.AddHs()
  在rdkit中，分子在默认情况下是不显示氢的，但氢原子对于真实的几何构象计算有很大的影响，所以在计算3D构象前，需要使用Chem.AddHs()方法加上氢原子。
• 减氢：Chem.RemoveHs()
  相对应的，可以使用该方法把氢去除。

>>> m = Chem.MolFromSmiles('CC1=CC=C(C=C1)NC2=C3C(=C(C=C2)NC4=CC=C(C=C4)C)C(=O)C5=CC=CC=C5C3=O')
>>> m3d = Chem.AddHs(m)
>>> print(m.GetNumAtoms(), m3d.GetNumAtoms())
32 54

2.距离几何算法生成3D结构

使用距离几何算法初始化3D坐标。

• 生成3D构象：AllChem.EmbedMolecule(mol, randomSeed, clearConfs, useExpTorsionAnglePrefs, useBasicKnowledge, …)
  mol：传入mol对象
  randomSeed：随机种子，方便结果重复
  clearConfs：清除已有构象，默认True
  useExpTorsionAnglePrefs和useBasicKnowledge两个参数即控制是否使用ETKDG，默认都为True

>>> AllChem.EmbedMolecule(m3d, randomSeed=10, useExpTorsionAnglePrefs=False, useBasicKnowledge=False)
>>> Draw.MolToImage(m3d, size=(250,250))

• 查看结果
  不知道如何生成图片的可以看这篇文章的第四部分。
  

Fig.1.距离几何算法产生的结构

3.距离几何+ETKDG生成3D构象

• 生成3D构象：AllChem.EmbedMolecule()
  先用距离几何初始化3D坐标，再使用ETKDG算法优化
  参数同上，默认useExpTorsionAnglePrefs和useBasicKnowledge为True

>>> AllChem.EmbedMolecule(m3d, randomSeed=10)
>>> Draw.MolToImage(m3d, size=(250,250))

• 查看结果
  比单独使用距离算法确实顺眼了点。
  

Fig.2.距离几何+ETKDG产生的结构

4.距离几何+ETKDG生成多构象

无论使用哪种方法，都可以对一个分子生成许多构象，实现也很简单，无非使用不同的随机种子，多跑几次距离几何的计算过程就行了。

• 生成多个构象：AllChem.EmbedMultipleConfs(mol, numConfs, maxAttempts, randomSeed, clearConfs, pruneRmsThresh, useExpTorsionAnglePrefs, useBasicKnowledge, …)
  其中numConfs控制了生成构象的个数。
  mol：mol对象
  numConfs：生成的构象数量
  maxAttempts：尝试生成构象的最多次数
  randomSeed：随机种子
  clearConfs：清除已有构象
  pruneRmsThresh：根据RMS进行合并
  ETKDG相关参数同上

>>> cids = AllChem.EmbedMultipleConfs(m3d, numConfs=10)
>>> print(len(cids))
10

• 获取某个构象GetConformer(id)
  通过传入id获取指定构象

>>> conf1 = m3d.GetConformer(id=1)

• 计算不同构象间的差异：AlignMolConformers(mol, RMSlist, …)
  对同一分子不同的构象先进行重叠排列，再计算RMS（root mean square）值
  RMSlist：用于接收RMS的列表，它由第一个构象与剩余9个构象依次比对产生。

>>> rmslist = []
>>> AllChem.AlignMolConformers(m3d, RMSlist=rmslist)
>>> print(len(rmslist))
9

• 也可以计算任意两个指定构象的RMS值GetConformerRMS(mol, confId1, confId2, atomIds, prealigned)
  confId1：第一个构象
  confId2：第二个构象
  atomIds：需要对比的原子，默认全部
  prealigned：构象是否已经对齐，默认False（没有时，函数会自动将它们对齐）

>>> AllChem.GetConformerRMS(m2, 1, 9, prealigned=True)
1.5515373147254072

5.距离几何+ETKDG+MMFF生成3D构象

对距离几何产生的构象，进行ETKDG优化后，还可以继续使用MMFF94等力场进行优化。不过需要注意的是，MMFF力场中的原子类型编码采用了自身的芳香性模型，因此在使用MMFF相关方法后，分子的芳香属性（aromaticity flags）会改变。

• 使用MMFF94进行优化构象：MMFFOptimizeMolecule(mol, mmffVariant, maxIters, …)
  mmffVariant：可选"MMFF94"或"MMFF94s"，默认MMFF94
  maxIters：最多迭代次数，默认200

>>> AllChem.EmbedMolecule(m3d, randomSeed=10)
>>> AllChem.MMFFOptimizeMolecule(m3d)
>>> Draw.MolToImage(m3d, size=(250,250))

6.距离几何+ETKDG+MMFF生成多构象

其实当使用ETKDG算法生成3D构象时，通常无需再使用MMFF94力场优化。如果执意要这么做，有一个方便的函数可以调用

• 使用MMFF94优化多个构象：MMFFOptimizeMoleculeConfs()
  返回的结果是元组组成的列表，每个元组表示每个构象的收敛值和能量(not_converged, energy)。如果not_converged是0，则收敛，接近最稳态，否则没有到达最稳态。

>>> res = AllChem.MMFFOptimizeMoleculeConfs(m3d)
>>> res
[(0, 102.4284038486388),
 (1, 102.42249902079311),...]

7.多线程生成多构象

可以通过numThreads参数进行设置。

• EmbedMultipleConfs(mol, numThreads)
• MMFFOptimizeMoleculeConfs(mol, numThreads)
  numThreads：默认为1，表示单进程执行。设置为0表示将会使用本机最大线程数执行。

>>> cids = AllChem.EmbedMultipleConfs(m3d, numThreads=0)
>>> res = AllChem.MMFFOptimizeMoleculeConfs(m3d, numThreads=0)

三、结语

最后需要注意的是，构象生成是一项复杂且漫长的工作。rdkit生成的3D结构并不能取代真实的构象，它仅仅为需要3D结构的场景提供了一种快速实现的方法。不过，rdkit提供的ETKDG方法还是可以满足大多数3D需求场景的。

本文参考自rdkit官方文档。
代码及源文件在这里。