RDKit|摩根分子指纹计算、提取与可视化

一、摩根分子指纹计算

1.简介

摩根分子指纹（Morgan Fingerprints），是一种圆形指纹，也属于拓扑型指纹，是通过对标准的摩根算法进行改造后得到。可以大致等同于扩展连通性指纹（Extended-Connectivity Fingerprints，ECFPs）。

这类指纹有诸多优点，例如计算速度快、没有经过预定义（可以表示无穷多种不同的分子特征）、可以包含手性信息、指纹中的每个元素代表一种特定子结构、可以方便地进行分析和解释、可以根据不同的需要进行相应的修改等。这类指纹设计的最初目的是用于搜索与活性相关的分子特征，而非子结构搜索。此外也可以用于相似性搜索、聚类、虚拟筛选等方向。指纹的生成过程大致分为以下几个步骤：

• 1.原子初始化。为每个重原子分配一个整数标识符
• 2.迭代更新。以每个重原子为中心，将周围一圈的重原子合并进来，直到到达指定半径。
• 3.特征生成。对子结构进行运算，并生成特征列表。

更多内容可以参考ChemAxon的介绍，还有ECFPs的文章。

ECFPs可以捕捉到精确的子结构细节，相对应的，功能基指纹（Functional class fingerprints，FCFPs）则更为泛化，可以将同一类功能基作为一种特征结构。在rdkit中两种特征都可以通过GetMorganFingerprint实现。

• 先定义两个分子

>>> from rdkit import Chem
>>> from rdkit import DataStructs
>>> from rdkit.Chem import AllChem
>>> from rdkit.Chem import Draw
>>> m1 = Chem.MolFromSmiles('ClC1=COCNC1')
>>> m2 = Chem.MolFromSmiles('BrC1=COCNC1')
>>> Draw.MolsToGridImage([m1, m2], subImgSize=(150, 150), legends=['ClC1CNCOC1', 'BrC1CNCOC1'])

2.SparseIntVects

• 以SparseIntVects方式生成ECFPs指纹：GetMorganFingerprint(mol, radius, …)
  或者称为SparseBitVects
  mol：mol对象
  radius：考虑半径
• 使用Dice方法比较两个指纹的相似性：DiceSimilarity()

>>> fp1 = AllChem.GetMorganFingerprint(m1, 2)
>>> fp2 = AllChem.GetMorganFingerprint(m2, 2)
>>> DataStructs.DiceSimilarity(fp1, fp2)
0.7

• 查看长度：GetLength()
  返回指纹的长度
• 查看非空元素：GetNonzeroElements()
  返回值是一个字典，键对应非空指纹的位数，值是指纹出现的频数

>>> print(fp1.GetLength())
4294967295
>>> print(fp1.GetNonzeroElements())
{39328034: 1, 211414882: 1, 362715007: 1, 2626911012: 1, 2968968094: 2, ...}

3.ExplicitBitVects

• 以ExplicitBitVects方式生成ECFPs指纹：GetMorganFingerprintAsBitVect(mol, radius, nBits, …)
  radius：考虑半径
  nBits：长度

>>> fp1 = AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect(m1, 2, nBits=1024)
>>> fp2 = AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect(m2, 2, nBits=1024)
>>> DataStructs.DiceSimilarity(fp1, fp2)
0.6842105263157895

4.FCFPs

• 通过设置useFeatures=True生成FCFPs
  可以看到ffp1和ffp2完全一致，即Cl和Br在特征上被归为一类

>>> ffp1 = AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect(m1, 2, nBits=10, useFeatures=True)
>>> ffp2 = AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect(m2, 2, nBits=10, useFeatures=True)
>>> DataStructs.DiceSimilarity(ffp1, ffp2)
1.0

• 查看向量长度：GetNumBits()
• 将指纹转成字符串：ToBitString()

>>> print(ffp1.GetNumBits())
10
>>> print(ffp1.ToBitString())
1111101111

5.更多泛化

• 通过设置invariants，忽略原子类型，关注分子骨架
  先来初始化三个分子

>>> m2 = Chem.MolFromSmiles('BrC1=CCCCC1')
>>> m3 = Chem.MolFromSmiles('BrC1CCCCC1')
>>> Draw.MolsToGridImage([m1, m2, m3], subImgSize=(200, 150))

>>> fp1 = AllChem.GetMorganFingerprint(m1, 2, invariants=[1]*m1.GetNumAtoms())
>>> fp2 = AllChem.GetMorganFingerprint(m2, 2, invariants=[1]*m2.GetNumAtoms())
>>> fp3 = AllChem.GetMorganFingerprint(m3, 2, invariants=[1]*m3.GetNumAtoms())
>>> fp1 == fp2
True

• 比较fp1和fp2，可以看到指纹忽略了N、O、C等差异，即fp1和fp2指纹一致，但这个时候还会考虑键的信息。例如比较fp1和fp3，它们是不相等的。

>>> fp1 == fp3
False

• 通过设置useBondTypes，忽略键的类型

>>> fp1 = AllChem.GetMorganFingerprint(m1, 2, invariants=[1]*m1.GetNumAtoms(), useBondTypes=False)
>>> fp3 = AllChem.GetMorganFingerprint(m1, 2, invariants=[1]*m3.GetNumAtoms(), useBondTypes=False)
>>> fp1 == fp3
True

二、摩根分子指纹提取

• 在生成分子指纹过程中，通过向参数bitInfo传入字典，可以获取所有非空指纹信息
  字典info键表示位的索引，值为原子索引、半径构成的元组，出现多个元组时，表示子结构出现了多次
  键为2968968094的值中含有多个元组，表示原子索引为4,6，半径为0的子结构相同，都记录在这一位上

>>> info = {}
>>> fp_explain = AllChem.GetMorganFingerprint(m1, 2, bitInfo=info)
>>> info
{39328034: ((1, 1),),
 211414882: ((5, 2),),
 362715007: ((6, 1),),
 397705891: ((4, 1),),
 718785834: ((1, 2),),
 1016841875: ((0, 0),),
 1078999752: ((3, 1),),
 1289643292: ((5, 1),),
 2132511834: ((5, 0),),
 2626911012: ((4, 2),),
 2968968094: ((4, 0), (6, 0)),
 ...｝

1.提取方法一

• 以提取出211414882的结构为例，首先提取m1中，半径为2，第5个原子的结构
  submol接收提取出的子结构
  amap用于接收原子索引的映射关系，键为原始分子中的原子索引，值为子结构中的原子索引
  env是被提取出的键的索引

>>> amap = {}
>>> env = Chem.FindAtomEnvironmentOfRadiusN(m1, 2, 5)
>>> submol=Chem.PathToSubmol(m1, env, atomMap=amap)
>>> print(amap)
{1: 4, 3: 0, 4: 1, 5: 2, 6: 3}
>>> print(list(env))
[4, 5, 3, 6]

• 用SMILES表示该子结构

>>> Chem.MolToSmiles(submol)
'CCNCO'

• 以第5个原子为中心，用SMILES表示该子结构，可以看出是氮原子

>>> Chem.MolToSmiles(submol, rootedAtAtom=amap[5], canonical=False)
'N(CO)CC'

2.提取方法二

• 遍历env中的所有键，获取键连接的所有原子，保存在atoms中
  通过给定分子，及要提取的原子信息、键信息，获取子结构

>>> atoms=set()
>>> for bidx in env: 
>>>     atoms.add(m1.GetBondWithIdx(bidx).GetBeginAtomIdx())
>>>     atoms.add(m1.GetBondWithIdx(bidx).GetEndAtomIdx())
>>> Chem.MolFragmentToSmiles(m1, atomsToUse=list(atoms), bondsToUse=env, rootedAtAtom=5)
'N(CC)CO'

三、指纹可视化

查看211414882代表的子结构

• 绘制子结构：DrawMorganBit(mol, bitId, bitInfo, …)
  mol：mol对象
  bitId：要查看的bit id
  bitInfo：指纹信息

>>> Draw.DrawMorganBit(m1, 211414882, info)

• 在ECFPs中的颜色的含义：
  蓝色：表示中心原子
  黄色：表示带有芳香性质的原子
  灰色：表示在脂肪环中的原子

>>> mol = Chem.MolFromSmiles('c1ccccc1CC1CC1')
>>> bi = {}
>>> fp = AllChem.GetMorganFingerprintAsBitVect(mol, radius=2, bitInfo=bi)
>>> Draw.DrawMorganBit(mol, 872, bi)

本文参考自rdkit官方文档。
代码及源文件在这里。