阿尔茨海默最新研究进展（2022年12月）

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。 目前，全球约有5000万人罹患阿尔茨海默病。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔茨海默病患者将增加至1.5亿以上。 在过去几十年里，主流观点认为阿尔茨海默病的病因是β-淀粉样蛋白（Aβ）、Tau蛋白沉积造成神经元大量死亡。然而，针对这两个靶点的治疗方法在很大程度上未获成功，这表明阿尔茨海默病是一种复杂的多因子疾病，受到环境和生活方式等因素的影响，涉及从外周到大脑的多种代谢途径。本期我们将汇总近期关于AD的最新进展，以供大家参考：

【1】cell：为什么女性更容易患阿尔茨海默病？

2022-12-09报道，最近，美国凯斯西储大学医学院Jung-A.A.Woo和David E.Kang研究团队在著名期刊Cell上发表重要研究成果。该研究提出了X染色体基因表达的泛素特异性肽酶11（USP11）可能是导致女性AD风险升高的原因。USP11可以使tau蛋白去泛素化，从而导致了tau蛋白的病理性聚集。

更重要的是，研究人员发现雌性小鼠和女性大脑中有着更高的USP11水平，并进一步验证了敲除usp11可以保护雌性小鼠免于tau蛋白病理影响，从而改善认知障碍。 若能抑制USP11介导的tau蛋白去泛素化，会减少女性对tau蛋白病理的易感性。这可能为降低女性患AD的风险提供了一个方向。

原文：doi:10.1016/j.cell.2022.09.002.

【2】首个人体研究显示：类淋巴系统功能改变介导阿尔茨海默病的认知功能障碍！

2022-12-09报道，近日，来自长庚大学的罗荣昇团队通过血管周围间隙的弥散张量成像（DTI-ALPS）评估了AD患者和对照人群的类淋巴系统功能（ALPS指数），并研究了其与PET成像中淀粉样蛋白和tau蛋白沉积以及认知功能之前的关系，相关研究成果发表于《神经病学年鉴》杂志。

研究人员发现，ALPS指数与PET成像中显示的淀粉样蛋白和tau蛋白沉积呈负相关，与认知功能评分呈正相关，即类淋巴系统功能越强，淀粉样蛋白和tau蛋白沉积越少，认知功能越糟。此外，中介分析还表明，ALPS指数在淀粉样蛋白和tau蛋白沉积与认知功能障碍之间起着重要的中介效应（指某个变量在另两个变量间扮演了中间人的角色）。

这些结果表明，在人类中，类淋巴系统对于淀粉样蛋白和tau蛋白的清除也起到重要的作用，即与AD相关的认知功能障碍紧密相关。作为评估类淋巴系统功能的指标，ALPS指数还可作为AD患者疾病进展或治疗评估的生物标志物。

原文：Hsu JL, Wei YC, Toh CH, Hsiao IT, Lin KJ, Yen TC, Liao MF, Ro LS: Magnetic Resonance Images Implicate That Glymphatic Alterations Mediate Cognitive Dysfunction in Alzheimer Disease. Ann Neurol 2022.

【3】NEJM：阿尔茨海默病新药Lecanemab 3期临床结果发布，认知下降延缓27%，各项指标均有改善

2022-12-02报道，卫材公司在于旧金山召开的CATD大会上宣布了阿尔茨海默病（AD）新药，抗β淀粉样蛋白（Aβ）抗体药物Lecanemab的3期临床研究Clarity AD的临床研究成果。 在Aducanumab争议不断、Gantenerumab宣告失败的当下，Lecanemab是否能够取得正面的结果，是关注AD新药研发、尤其是Aβ这一争议靶点的学者和大众都颇为在意的问题。

令人高兴的是，Clarity AD试验的结果无疑是充满希望的。Lecanemab治疗18个月，治疗组相对安慰剂组临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）评分下降减缓了27%，其他次要终点指标均有改善。论文同步发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。

【4】Nature子刊：袁增强/曹瑞源团队揭示间歇性禁食可预防阿尔茨海默病

2022-11-23报道，军事医学研究院袁增强、潘瑞源等人在 Nature 子刊 Nature Aging 发表了题为：Intermittent fasting protects against Alzheimer’s disease in mice by altering metabolism through remodeling of the gut microbiota 的研究论文。 该研究显示，间歇性禁食（IF）改善了阿尔茨海默病小鼠模型（5XFAD）的认知功能和阿尔茨海默病样病理。

总的来说，这些研究结果表明间歇性禁食方案是一种潜在的预防阿尔茨海默病进展的方法，通过肠道-微生物-代谢产物-大脑信号轴发挥作用，可作为一种创新的阿尔茨海默病治疗方式。

【5】EMBO J：由外至内，搞定Aβ！中国科学家发现治疗阿尔茨海默病新机制

2022-12-12报道，近期，由南京医科大学张志远教授和陆军军医大学张志仁教授领衔的研究团队，在著名期刊The EMBO Journal上发表重要研究成果。 他们发现，促红细胞生成素（EPO）可以提高巨噬细胞的吞噬活性和Aβ降解酶的水平，并通过PPARγ通路增强由巨噬细胞介导的外周血中Aβ的清除作用。与此同时，EPO也可抑制由Aβ引起的炎症反应，促进大脑中Aβ的外排。

原文：doi:10.15252/embj.2022111038

【6】《自然·遗传学》：迄今最大规模外显子水平研究发现阿尔茨海默病新风险基因！

2022-12-19报道，近日，由荷兰阿姆斯特丹自由大学的Henne Holstege、Marc Hulsman和法国巴斯德研究所的Jean-Charles Lambert以及法国鲁昂大学的Gaël Nicolas四位科学家领衔的研究团队在《自然·遗传学》期刊发表重要研究成果。

他们利用16036例AD患者和16522个健康人的外显子组测序数据，比较了AD患者和健康人之间基因的有害罕见变异负荷，发现TREM2、SORL1、ABCA7、ATP8B4和ABCA1在两者之间有显著差异。

在这项研究中，Henne Holstege团队首次在外显子水平上利用罕见变异报道了新的AD风险基因——ATP8B4和ABCA1，并且还对以往GWAS报道的风险基因RIN3、CLU、ZCWPW1以及ACE进行了罕见变异负荷分析，发现这些基因很可能是GWAS研究中的驱动基因，表明在GWAS无法衡量AD相关基因重要性的情况下，直接影响基因功能的罕见变异可以帮助我们找到更重要的基因。

【7】湘雅医院团队首次证实：阿尔茨海默病与年龄相关性黄斑变性之间没有因果关系

2022-11-21报道，近日，来自中南大学附属湘雅医院沈璐团队在AD领域顶级刊物Alzheimer's & Dementia发表重要研究成果。 他们通过孟德尔随机化分析研究（MR）发现，晚期AMD的遗传易感性与AD风险无统计学因果关系（OR=0.999，P=0.948）；反向来说，AD对晚期AMD也不存在因果关系（OR=0.973，P=0.133）。 这就表明，目前尚无证据支持晚期AMD和AD之间存在双向因果关系，提示这两种疾病之间临床相关的可能性很低，将两者关联在一起的诊疗思路可能需要进行调整和更新，对于病理机制研究和临床实践来说意义都非常重大。

原文：doi:10.1002/alz.12775.

【8】PNAS：意外！与阿尔茨海默病一样，唐氏综合征也是一种双朊病毒疾病

2022-11-25报道，在一项新的研究中，这些研究人员证实唐氏综合征患者大脑中出现的神经退行性缠结物和斑块是由相同的Aß和tau朊病毒驱动的。相关研究结果发表在2022年11月15日的PNAS期刊上，论文标题为“Aβ and tau prions feature in the neuropathogenesis of Down syndrome”。

根据美国国家老龄化研究所的数据，大多数唐氏综合征患者在40岁时就会出现tau缠结物和Aß斑块，随着年龄的增长，这一人群中至少有50%会发展成阿尔茨海默病。这项新的研究强调了对唐氏综合征的更好理解如何也能导致对阿尔茨海默病的新认识。

论文共同通讯作者、加州大学旧金山分校神经退行性疾病研究所主任Stanley Prusiner博士说，“有两种疾病---唐氏综合征和阿尔茨海默病，它们的病因完全不同，但我们却看到了相同的疾病生物学特性。这真地令人吃惊。”Prusiner因发现朊病毒而在1997年被授予诺贝尔奖。

原文;doi:10.1073/pnas.2212954119.

【9】《神经病学》：首个大型前瞻性真实世界研究证实，血液标志物预测阿尔茨海默病可行！

2022-11-25报道，近日，来自法国波尔多神经退行性疾病研究所的Vincent Planche研究团队，在《神经病学》期刊上发表了一项研究成果。

研究人员对2277位轻度认知功能损害/主观认知抱怨患者展开分析，发现大多数血液中的AD标志物和脑脊液中的同类标志物存在中等程度的相关性。尤其值得一提的是，血液中的p181-tau蛋白能较好地提示5年内AD/AD合并痴呆的风险。不过，研究人员也发现血液标志物对现有的AD预测模型的改善程度较为有限。 此研究利用接近真实世界特征的患者队列，证明了血液与脑脊液中AD标志物浓度、以及血液中AD标志物与PET结果的相关性。但血液标志物在临床的合理应用，以及更完善的AD预测模型的构建，依然任重道远。

原文：doi:10.1212/WNL.0000000000201479

【10】Cell：小胶质细胞利用蛋白SYK清除大脑中的碎片，有助预防阿尔茨海默病等神经退行性疾病

2022-12-20报道，在一项新的研究中，来自美国弗吉尼亚大学的研究人员发现了一种可能被利用来帮助大脑的免疫细胞---小胶质细胞---抵御阿尔茨海默病的蛋白。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease”。

这些作者相信，为小胶质细胞配备适当的指令，使得它们发挥有益的功能而不造成进一步的损害，有朝一日可能能够帮助治疗和预防神经退行性疾病。

原文：doi:10.1016/j.cell.2022.09.030.

【11】《自然·衰老》：阿尔茨海默病谱系脑脊液蛋白质组图谱发布，为AD的诊断提供了新的标志物！

2022-11-23报道，近日，来自阿姆斯特丹大学医疗中心Marta del Campo团队对轻度认知障碍伴异常淀粉样蛋白[MCI（Aβ+），n=50]、AD-痴呆（n=230）、非AD-痴呆（n=322）和无认知障碍对照（n=195）共797份CSF样本中的665种蛋白进行了组学分析，绘制了痴呆谱系疾病的CSF蛋白质组图谱，相关研究成果发表于《自然·衰老》杂志。

研究发现，与对照或非AD-痴呆组相比，MCI（Aβ+）或AD中100多个CSF蛋白发生失调，MCI（Aβ+）中失调的蛋白主要与蛋白质分解、能量代谢和氧化应激有关，而AD-痴呆中特异失调的蛋白则主要与细胞重塑、血管功能和免疫有关。此外，研究人员还利生物标志物组开发了可将AD-痴呆与对照或非AD-痴呆区分出来的模型，并在外部队列中进行了验证，准确率高达0.96。 该研究深入分析了痴呆谱系疾病CSF蛋白质组的变化，为了解AD多因素发病机制提供了新的病理生理学线索，并开发了新的AD诊断CSF生物标志物组，为诊断和临床试验提供了新的生物标志物工具。

原文：del Campo M, Peeters CFW, Johnson ECB, Vermunt L, Hok-A-Hin YS, van Nee M, Chen-Plotkin A, Irwin DJ, Hu WT, Lah JJ et al: CSF proteome profiling across the Alzheimer’s disease spectrum reflects the multifactorial nature of the disease and identifies specific biomarker panels. Nature Aging 2022.

【12】EMBO J：张志远/张志仁团队发现系统性清除Aβ新机制对阿尔茨海默病的重要意义

2022-11-25报道，南京医科大学基础医学院张志远教授课题组和陆军军医大学全军免疫学研究所张志仁教授课题组在 EMBO Journal 期刊发表了题为：Erythropoietin signaling in peripheral macrophages is required for systemic β-amyloid clearance 的研究论文。

该研究揭示了外周巨噬细胞中促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）信号介导系统性β-淀粉样蛋白（Aβ）清除的机制及其对阿尔茨海默病（AD）发病和病程进展的重要意义和作用。

【13】Nature：重大进展！在阿尔茨海默病中，蛋白medin与β淀粉样蛋白相互作用并共同沉积在大脑血管中

2022-11-25报道，在一项新的研究中，来自德国神经退行性疾病研究中心和图宾根大学等研究机构的研究人员发现了这种所谓的共同聚集现象。相关研究结果于2022年11月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Medin co-aggregates with vascular amyloid-β in Alzheimer’s disease”。

论文通讯作者、德国神经退行性疾病研究中心的Jonas Neher博士说，“medin已被认识了20多年，但它对疾病的影响以前被低估了。我们能够发现阿尔茨海默病患者血管中的病理变化被medin明显加强。” 蛋白medin属于淀粉样蛋白。在这类蛋白中，Aβ最为著名，因为它在阿尔茨海默病患者的大脑中凝结成团。这些聚集物随后既作为所谓的斑块直接沉积在脑组织中，也沉积在它的血管中，从而分别损害了神经细胞和血管。但是，尽管许多研究都集中在Aβ上，medin却没有成为关注的焦点。 Neher解释说，“几乎没有病理学的证据---与medin相关的临床上引人注目的发现，而这往往是对一种淀粉样蛋白进行更深入研究的先决条件。”

原文：doi:10.1038/s41586-022-05440-3.

【14】《科学》子刊：Aβ生理功能新发现！导致家族性阿尔茨海默病的瑞典型突变APP，竟能提高神经元突触密度！

2022-11-17报道，近日，由斯坦福大学Thomas C. Südhof和Marius Wernig领衔的研究团队，在著名期刊SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE上发表重要研究成果。 他们发现与表达正常APP基因的神经元相比，携带瑞典型突变APP（能促进β-分泌酶对APP的裂解，从而增加Aβ的产生，进而导致家族性阿尔茨海默病）的神经元突触数量增加约20%，而且敲除APP基因则会减少突触数量和突触连接。

这一研究表明，Aβ蛋白与阿尔茨海默病的关系非常复杂。此外，研究人员还认为，这一研究成果也解释了在BACE抑制剂临床试验中观察到的认知障碍现象。

原文：doi:10.1126/scitranslmed.abn9380

【15】Nature：揭示APOE4基因导致少突胶质细胞中脂质失调，破坏神经元髓鞘化，从而增加患阿尔茨海默病风险

2022-11-25报道，在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员提供了一些新的答案，作为证实APOE4对大脑中不同细胞类型的影响的更广泛研究的一部分。相关研究结果于2022年11月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes”。论文通讯作者为麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所主任Li-Huei Tsai教授和麻省理工学院计算机科学教授Manolis Kellis博士。

这项新研究结合了来自死后人脑、实验室人脑细胞培养物和阿尔茨海默病模型小鼠的证据，显示当人们携带APOE4的一个或两个拷贝，而不是更常见的、风险中性的APOE3基因变体时，称为少突胶质细胞的细胞会错误地管理胆固醇，无法运送这种脂肪分子来包裹神经元投射的长藤状轴突“线路”来建立大脑回路连接。这种称为髓鞘（myelin）的脂肪绝缘层的缺乏可能是导致阿尔茨海默病的病理和症状的一个重要因素，因为没有适当的髓鞘，神经元之间的通信就会退化。

由麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所主任Li-Huei Tsai教授领导的一个研究团队最近的研究已发现APOE4如何破坏关键脑细胞类型（包括神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞）处理脂肪分子（称为脂质）的独特方式。在这项新的研究和之前的那些研究中，该团队在实验室中确定了可以校正这些不同问题的化合物，有潜力开发出基于药物的治疗策略。

这项新的研究不仅通过发现APOE4如何破坏髓鞘化而扩展了之前的那项研究，而且还通过使用单核RNA测序（snRNAseq）提供了第一个涉及主要脑细胞类型的系统分析，以比较携带APOE4拷贝的人的基因表达与携带APOE3拷贝的人相比有何不同。

Tsai说，“利用以基因型特定的方式从死后人类大脑中获得的snRNAseq数据，这篇论文非常清楚地显示APOE4对不同脑细胞类型的影响非常明显。我们观察到脂质代谢受到破坏的趋同性，但是当你真正进一步研究不同脑细胞类型中受到破坏的脂质途径类型时，它们都是不同的。我觉得脂质失调可能是我们观察到的许多病理现象背后的非常基本的生物学特性。”

【16】Nat Med：识别出能帮助开发新型阿尔兹海默病疗法的最佳血液检测手段

2022-12-09报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Differential roles of Aβ42/40, p-tau231 and p-tau217 for Alzheimer's trial selection and disease monitoring”的研究报告中，来自瑞典隆德大学等机构的科学家们通过研究识别出了哪些血液检测手段能在疾病最早期阶段最佳地帮助检测阿尔兹海默病，以及哪种血液检测手段最能检测相应的治疗效果，相关研究结果或能帮助加速开发新型疗法来减缓人类阿尔兹海默病的进展。

本文研究结果支持血浆生物标志物与疾病发生进展之间的差异关联性，同时还强调磷酸-tau217或许能在临床前和前驱阿尔兹海默病中作为疾病进展的替代标志物，且对于后期科学家们开发新型疾病修饰疗法具有非常重要的影响。

原文：DOI: 10.1038/s41591-022-02074-w

【17】Alzhe Res & Ther：来自木槿中的棉花皮素或能有效抵御人类阿尔兹海默病

2022-12-01报道，来自浦项科技大学研究人员最新的一项研究发现，相关研究结果“Gossypetin ameliorates 5xFAD spatial learning and memory through enhanced phagocytosis against Aβ”已经发表在了国际杂志Alzheimer's Research & Therapy上。

文章中，研究者Kyong-Tai Kim教授表示，我们证实了木槿（hibiscus）中发现的棉花皮素（gossypetin）能激活小胶质细胞（大脑中常驻的免疫细胞）；小胶质细胞能帮助清除大脑中的β淀粉样蛋白（Aβ）从而改善因阿尔兹海默病给患者带来的认知功能损伤。当阿尔兹海默病开始发生时，Aβ和Tau蛋白聚集物就会在大脑中形成沉积物，而小胶质细胞或将这些聚集物内化（吞噬）从而保护大脑健康，然而，不断增加Aβ的暴露最终会让小胶质细胞耗竭，并导致神经细胞发生慢性炎症反应和损伤，因此，患者通常会经历认知功能损伤和记忆丧失等表现。

本文研究结果表明，棉花皮素或能通过增强小胶质细胞的Aβ吞噬作用来表现出一定的保护性效应，同时其似乎也是一种有望抵御人类阿尔兹海默病的新型潜在的候选药物分子。

原文：DOI: 10.1186/s13195-022-01096-3

【18】Nat Genet：对全球3万多名个体进行研究识别出人类新型阿尔兹海默病致病基因

2022-12-03报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer's disease”的研究报告中，来自卡迪夫大学等机构的科学家们通过研究发现了两个新型基因或许会增加个体患痴呆症的风险。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer's disease”的研究报告中，来自卡迪夫大学等机构的科学家们通过研究发现了两个新型基因或许会增加个体患痴呆症的风险。

研究者Julie Williams教授说道，本文研究结果或能帮助我们指向大脑中非常特殊的处理过程，其中包括大脑免疫系统的差异以及大脑如何加工处理机体胆固醇，这些差异或许会影响大脑的功能并导致机体阿尔兹海默病的发生。阿尔兹海默病是英国最常见的一种痴呆症形式，据估计，有60%-80%的阿尔兹海默病风险都能通过遗传因素来解释，对于早发性阿尔兹海默病（低于65岁）患者而言，这一比例或许会增加90%以上。

原文：DOI:10.1038/s41588-022-01208-7

【19】ACS Chem Neurosci：新型生物标志物或能帮助科学家们尽可能早地诊断阿尔兹海默病

2022-11-25报道，近日，一篇发表在国际杂志ACS Chemical Neuroscience上题为“Site-Specific Phospho-Tau Aggregation-Based Biomarker Discovery for AD Diagnosis and Differentiation”的研究报告中，来自北卡罗来纳州中央大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种新型的生物标志物，其或能帮助临床医生更早地诊断阿尔兹海默病，这时候患者或许已经过渡到了轻度的认知损伤阶段（MCI）了。

本文研究结果提供了一种新方法，或有望帮助科学家们开发针对阿尔兹海默病和相关tau蛋白病的诊断和区分工具或技术。

原文：DOI: 10.1021/acschemneuro.2c00342

【20】Nat Commun：一种新型的合成性肽类或能有效抑制有害淀粉样蛋白聚集物的形成 从而有效治疗阿尔兹海默病和2型糖尿病

2022-11-22报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Designed peptides as nanomolar cross-amyloid inhibitors acting via supramolecular nanofiber co-assembly”的研究报告中，来自慕尼黑工业大学等机构的科学家们通过研究开发了一种迷你蛋白质，即所谓的肽类，其能与形成淀粉样蛋白的特殊蛋白质结合，并防止其聚集形成细胞毒性的淀粉样蛋白。

本文中研究人员所设计的肽类或能作为一种非常有价值的候选物来帮助开发治疗上述疾病的新型药物疗法。目前研究人员已经提交了一份专利申请，下一步他们计划进一步深入研究来将在实验模型中所得到的研究结果转化到临床中去。

原文：doi：10.1038/s41467-022-32688-0