Science | 免疫系统筛选是抑癌基因失活的主要驱动因素
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根据波士顿Brigham and Women’s Hospital研究人员的最新发现，肿瘤使用意想不到的伎俩来逃避免疫系统。研究小组发现，数百个与癌症相关的基因在导致疾病方面发挥了出乎意料的作用。长期以来，人们都知道肿瘤抑制基因 (TSG) 可以阻止细胞生长，防止癌细胞扩散。科学家们相信，这些基因的突变会让肿瘤肆无忌惮地发展。这项新的研究表明，超过100种突变的TSG可以阻止免疫系统发现和破坏小鼠体内的恶性细胞。
这项研究发表在《Science》杂志上的一篇题为“The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation”的文章中。
“这些结果揭示了肿瘤抑制基因与免疫系统之间令人着迷且出乎意料的关系。”约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学教授、癌症遗传学家、医学博士Bert Vogelstein说。他没有参与这项研究。
在肿瘤发生过程中，肿瘤必须进化以逃避免疫系统。通常，它们通过破坏与抗原处理和呈递相关的基因或上调抑制性免疫检查点基因来实现这一点。
传统观点认为，对于绝大多数TSG而言，突变会导致细胞不受控制地生长和分裂。但这种解释存在一些漏洞。例如，当将这些基因中的许多基因的突变版本放入培养皿中的细胞中时，实际上并不会导致大量生长。科学家们也无法解释为什么免疫系统通常非常擅长攻击异常细胞，却不能将新的肿瘤消灭在萌芽状态。
从7500个基因的列表开始，研究小组在同基因小鼠肿瘤模型中进行了体内CRISPR筛选，以检查有无适应性免疫选择压力下的肿瘤发生要求。他们写道，在每种被测试的肿瘤类型中，“我们发现，与免疫功能低下的小鼠相比，在适应性免疫系统存在的情况下，肿瘤抑制基因的丢失明显增加。”
近三分之一的TSG表现出优先富集，通常以癌症和组织特异性的方式。哈佛医学院遗传学和医学教授、Howard Hughes医学研究所研究员Stephen Elledge博士说，这表明这些基因——约占所有TSG测试的30%——通过使肿瘤逃避免疫系统而起作用。
这种方法揭示了肿瘤可以通过突变来逃避身体防御的许多不同基因。为了探索由突变引发的可能机制，研究人员将注意力集中在一个名为GNA13的基因上。研究小组发现，突变基因可以保护癌细胞免受免疫系统T细胞的侵袭，为肿瘤的生长创造一个安全的空间。
Elledge说：“令人震惊的是，这些基因都是为了绕过免疫系统，而不是简单地说‘成长，成长，成长！’”
肿瘤可以逃避人体防御的想法并不新鲜。在过去几十年癌症治疗的一项重大进展中，科学家们发现一些肿瘤会产生大量蛋白质，这些蛋白质会关闭已知攻击癌细胞的免疫细胞，从而导致检查点抑制剂的开发。第一个检查点抑制剂于2011年获得批准。然而，这些药物仅对少数患者和癌症类型有效。Elledge的工作可能有助于解释为什么肿瘤具有比以往任何人想象的都要多得多的基因技巧来对抗免疫系统。
此外，作者指出，这些结果表明，“在癌症中发现的复发性突变的克隆选择在很大程度上是由肿瘤避免适应性免疫系统的需求驱动的。”
Elledge 说，他们的研究描绘了癌细胞和免疫系统之间快速而激烈的进化军备竞赛的清醒画面，肿瘤有数百种可能的方法来挫败身体的攻击。但他怀疑这些突变基因中有许多是通过类似的策略起作用的，他的团队现在可以详细研究这一可能性。如果事实证明是这样的话，那么阻止一种规避技术的干预可能也会阻碍其他技术。
总的来说，Elledge希望他的发现能够发现并阻止肿瘤的新的和不同的技巧，从而为癌症治疗打开新的大门。“现在人们可以研究很多基因。”他说。