2021-11-12

Nat Rev | 胃癌单细胞基因组绘制, 促进下一代治疗与预防方案

原创 风不止步 图灵基因 今天

收录于话题#前沿生物大数据分析

撰文：风不止步

IF=60.716

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亮点：

强调在剖析GC的基因组图谱方面的基础性和转化性进展，包括非编码变异、表观基因组畸变和转录组改变，并描述这些改变如何与环境影响、种系因素和肿瘤微环境相互作用。绘制正常胃组织、化生、原发癌和远处转移的GC生命周期中的这些改变将提高我们对驱动GC发展和促进癌症特征的生物机制的理解。

2021年10月26日，新加坡国立大学的Patrick 教授等人在《Nature Reviews cancer》上发表了一篇“Mapping the genomic diaspora of gastric cancer”的综述。文章表明综合基因组学方法正在识别不同的胃癌治疗抗性机制和新出现的临床前目标，由单细胞测序和液体活检等技术促成。验证这些见解需要专门设计的GC队列，将多模式的基因组数据与关于治疗挑战和病人结果的纵向数据相融合。研究的基因组发现将促进GC精准肿瘤学和预防方面的 "下一代 "临床举措。

胃癌（GC）是全球癌症发病率和死亡率的一个主要因素。主要针对原发性胃癌的开创性基因组研究揭示了ERBB2、FGFR2、TP53和ARID1A等基因的驱动改变以及多种分子亚型。然而，针对这些改变的临床努力产生了不同的结果，受到分子谱中复杂的共同改变模式和患者内部基因组异质性的阻碍。

在这篇评论中描述最近在GC基因组学和表观基因组学方面的基础性和转化性进展，并强调这些发现是如何提高对驱动GC生物学的基本机制的理解。虽然综述并不关注基因组靶点或治疗建议的直接临床可操作性，但值得注意的是，最近的临床研究根据基因组畸变对GC患者进行了分层的临床试验。作为单一生物标志物特异性试验或 "伞状 "试验（VIKTORY, PANGEA,GI-SCREEN），对每个肿瘤进行多种生物标志物分析，这些研究中的大多数报告对患者的预后有相对温和的改善。然而，这些研究也出现了一些有希望的信号，如循环肿瘤DNA（ctDNA）中的高MET拷贝数与对MET抑制剂savolitinib的反应之间的关系。这些研究中有几项还证明综合基因组分析如何能确定基线或获得性治疗耐药的机制。然而，总体反应仍有相当大的差异，对ERBB2靶向治疗的前期和获得性耐药也不少见。基于单一目标的方法不太可能被证明广泛适用于GC，需要在系统水平上更深入地了解GC，以改善GC患者的预后。因此，希望全面了解GC的（外）基因组图谱，以及相关的致病突变过程和对癌症驱动途径的下游影响，将发现新的转化机会，以改善GC患者的管理和早期检测和预防的拦截工作。

全基因组测序比外显子测序更容易捕捉到的另一类基因组改变是 "突变特征"，包括由人类癌症突变过程引起的整个基因组的序列特定突变模式。GC中流行的突变特征包括特征1（与老化和5-甲基胞嘧啶脱氨有关），特征2（APOBEC活动）和特征5（病因目前未知）。GCs也被证明具有组织特异性特征，如特征17（CTT背景下的T>G替换）和特征18（G:C>T:A转位）。识别这些 "外在 "特征背后的诱导化合物，可能会提出调控其诱变作用的策略。

有证据表明，原发性和转移性GCs的突变特征可能有所不同。对470多个GC外显子组和全基因组序列的分析显示，7-12%的GCs存在与同源重组缺陷（HRD）相关的突变特征，这可能使带有这些特征的GCs对铂类治疗或聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）敏感。HRD特征富集于具有失活生殖或体细胞突变或表观遗传沉默的调节同源DNA重组的基因，如BRCA1、BRCA2、PALB2和RAD51C的GCs中。值得注意的GC突变特征是与DNA错配修复缺陷有关的特征，表现出错配修复特征的GC，往往是MSI阳性的，与具有高HRD特征水平的GC不同。与其他GCs相比，MSI阳性的GCs表现出突变模式与表观遗传特征之间高度不同的关联。

表观遗传学和RNA调节。影响非编码基因组区域的另一类GC改变是表观遗传改变，它可以影响致癌基因和肿瘤抑制基因的表达。与基因组改变类似，表观遗传改变通过细胞分裂传递，并在DNA复制过程中保存下来，从而使表观遗传畸变在克隆生长过程中得到传播。以前对GC的表观遗传学研究主要集中在CpG岛的DNA甲基化改变，通常与转录基因沉默有关。进行另一项研究，调查GC的高阶染色质拓扑结构，发现EBV阳性的GC有一个特定的三维拓扑结构，通过EBV外显体和宿主GC基因组之间的跨物种染色质相互作用而建立。这些EBV-人类染色质相互作用的功能可能是重新激活潜伏的增强子，并通过增加原癌基因的表达来驱动EBV阳性的GC。因此，开发新的表观遗传学化合物来靶向GC，无论是作为单一疗法还是与其他疗法相结合，都是未来一个重要的研究领域。GC的一个新兴调查领域是RNA相关的改变。RNA的改变，如替代剪接和m6A修饰，不能通过传统的纯DNA分析轻易地检测出来。因此，如果在功能上验证为GC驱动因素，这些发现提高了在基因组以外的层面上分析GC的重要性，以充分阐明GC生物学的调节因素。

恶性肿瘤的演变，从恶性肿瘤前期开始。了解基因组的变化在整个GC生命周期中是如何演变的，从正常、变性（恶性肿瘤前期）、早期肿瘤到晚期转移是GC基因组学的一个持久目标。研究支持IM异质性的证据，描述不同的IM组织病理学类别，不完整（或III型）IM患者的进展风险增加。因此，识别最终会发展为完全恶性的IM患者子集可能会识别出 "非常高危 "的个体，以进行密集的内镜监测。

一个非常令人兴奋的领域是开发新的平台，如蛋白质组学和代谢组学，这将提高对GC基因型-表型相关性的理解。一些大规模的GC蛋白组学研究正在出现。最近调查报告显示，相对于其他癌症细胞系，GC细胞亚群中ASNS（编码天冬酰胺合成酶）高甲基化的增加可能使GC对天冬酰胺酶疗法敏感。应做更多的工作来研究这种代谢的改变是如何由基因组或表观基因组的改变所驱动的。

最后，液体活检有可能用于GC基因组研究的临床转化。液体活检可以在癌症生命周期的各种情况下找到应用，从早期癌症检测到对转移性疾病患者的分析。在中低度GC发病率的国家，对所有个体进行内窥镜筛查并不符合成本效益。因此，使用替代的预检平台来识别GC的高风险个体，从而可能从更频繁的内镜检查中获益，是GC精准预防的一个目标。除了miRNAs，其他基于液体活检的方式，包括测量ctDNA中的DNA甲基化水平，已被报道适用于早期检测GC和其他胃肠道恶性肿瘤。

在开创性的基因组研究的基础上，对GC的理解有了巨大的发展。虽然大多数GC驱动基因组改变已经被定义，但该领域也看到新的GC队列以全面、多模式和纵向的方式进行分析，突出对整个GC生命周期的宝贵见解。此外，新技术正在为GC的复杂性、异质性和调控的其他层面提供新的视角。未来的一个主要挑战是制定GC分子分类法，以指导临床治疗决策，实现GC精准肿瘤学的新时代。对具有高危因素和恶性肿瘤前期的个体进行基因组分层是另一个富有成效的研究领域，可实现有针对性的筛查和GC精准预防。

教授介绍

Patrick TAN :新加坡国立大学癌症科学研究所高级首席研究员;杜克-新加坡国立大学医学院癌症和干细胞生物学项目教授

研究重点是开发基因组方法，以解开胃癌（又名胃癌）的分子和临床多样性，胃癌是全球癌症死亡的主要原因。目前，大多数胃癌（GC）患者在临床上采用统一的“一刀切”手术和化疗方案进行治疗。然而，个体胃肿瘤的遗传和表观遗传畸变通常会有所不同，这可以调节疾病的侵袭性和治疗反应。为了改善 GC 患者的临床结果，团队正在开发方法，根据分子谱将不同的GC患者分为不同的亚组，识别每个亚组中癌症发展所需的特定“阿喀琉斯之踵”基因，并将这些发现转化为优化和定制的亚组特异性治疗。定义GC的转录亚型并将这些发现转化为行业国际多中心临床试验。在GC中鉴定了第一个循环融合基因，并报告对体细胞拷贝数改变和GC 的表观遗传改变。

参考文献

Khay Guan Yeoh , Patrick Tan.Mappingthe genomic diaspora of gastric cancer.(2021)