程凉皮儿
程凉皮儿

Crigler-Najjar综合征

Crigler-Najjar综合征
Authors:

Namita Roy-Chowdhury, PhD, FAASLD

Jayanta Roy-Chowdhury, MD, MRCP, AGAF, FAASLD

Section Editors:

Elizabeth B Rand, MD

Keith D Lindor, MD

Deputy Editor:

Shilpa Grover, MD, MPH, AGAF

Contributor Disclosures

我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。

文献评审有效期至： 2020-12. | 专题最后更新日期： 2020-10-30.
引言胆红素肝脏代谢由4个不同但相互关联的过程组成(图 1)。(参见“胆红素代谢”)

从循环中摄取

细胞内存储

与葡萄糖醛酸结合

胆汁排泄

在健康人中，约96%的血清胆红素是非结合胆红素。上述任何1个或多个过程异常均可导致高胆红素血症，可表现为单纯非结合胆红素升高，也可表现为非结合胆红素和结合胆红素均升高。肝炎、肝硬化等复杂临床疾病可影响多个过程，导致非结合胆红素和结合胆红素都蓄积。在这些情况下，血浆中结合胆红素的比例升高。而单纯非结合胆红素升高的原因可能是胆红素生成过多(如溶血)但无肝脏病变，也可能是明确影响胆红素摄取或葡萄糖醛酸化的遗传性或获得性疾病。(参见“黄疸或无症状高胆红素血症的分类和病因”)

非结合型高胆红素血症最常见的病因包括胆红素生成过多、Gilbert综合征和新生儿黄疸。本文将讨论罕见遗传性Crigler-Najjar综合征所致的非结合型高胆红素血症。其他疾病，以及黄疸患者的诊断评估详见其他专题。(见相关专题)。

分类Crigler-Najjar综合征，也称伴葡萄糖醛酸基转移酶缺乏的先天性非溶血性黄疸，是一种罕见的常染色体隐性胆红素代谢疾病。根据严重程度，分为2种类型：Ⅰ型和Ⅱ型(表 1)。

Ⅰ型：胆红素脑病(核黄疸)引起重度黄疸和神经功能缺损，可导致永久性神经系统后遗症。

Ⅱ型：血清胆红素浓度较低，患者可存活到成年，且无神经功能缺损。

Ⅰ型1952年Crigler和Najjar在3个家庭的6例婴儿中报道了Ⅰ型Crigler-Najjar综合征[1]。这6例婴儿在出生后几日内出现重度持久性非结合型高胆红素血症，但没有任何溶血证据。其中5例婴儿在出生后15个月内死于核黄疸。另1例在15岁前未发生神经系统疾病，但15岁时，突然发生核黄疸，并在6个月后死亡[2]。这种综合征在所有种族中都有发生，且某些患者与血亲联姻有关[2,3]。

分子缺陷 — Ⅰ型Crigler-Najjar综合征的表型可由胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(uridine-diphosphate glucuronosyltransferase, UGT；UGT1A1)基因编码序列的多种改变引起；该基因控制胆红素结合(图 2)4-6。这些突变导致生成异常蛋白质，从而导致肝脏胆红素-UGT(UGT1A1)活性完全丧失或活性非常低(表 1)[7]。这不同于Gilbert综合征，Gilbert综合征的基因缺陷位于启动子区域，而不是该基因本身；因此，正常蛋白质的生成数量减少，但蛋白质本身并无异常[8]。(参见“Gilbert综合征与胆红素生成过多所致非结合型高胆红素血症”)

UGT基因存在多种亚型，其中只有UGT1A1(胆红素-UGT1)对人体内胆红素结合有显著作用[9]。UGT1A1基因发生的缺失、插入、错义突变或提前终止密码子，可位于构成UGT1A1 mRNA的5个外显子中的任何一个(图 2)[10,11]。位于外显子1的基因变异仅影响胆红素-UGT亚型(UGT1A1)的活性；而位于外显子2-5的突变影响UGT1A基因座表达的所有亚型。

由于一般人群中Gilbert型启动子的出现频率较高(51%的西方人至少有1个Gilbert型等位基因)，一些Crigler-Najjar综合征致病突变的杂合携带者还在其正常等位基因中携带Gilbert型启动子。这种联合缺陷可导致重度高胆红素血症，因为正常等位基因的活性约降至正常水平的30%[12,13]。这可解释以下现象：Ⅰ型和Ⅱ型Crigler-Najjar综合征患者的家庭成员中均常见中等水平的高胆红素血症。

1938年首次报道了Crigler-Najjar综合征Gunn大鼠模型，为研究胆红素代谢和该病的治疗药物提供了理想模型。Gunn大鼠出现非溶血性非结合型高胆红素血症，呈常染色体隐性遗传；杂合大鼠未出现黄疸[14]。该病由共同区域外显子4中单个鸟苷残基缺失引起。血清胆红素均为非结合胆红素，因此尿胆红素阴性，胆汁中也没有结合胆红素[15]。肝组织学检查结果正常[16]。

临床表现和诊断 — 在出生后几日内发生间接(非结合)胆红素所致持续性黄疸的婴儿，应怀疑为Ⅰ型Crigler-Najjar综合征。这些患儿的其他肝功能检查结果正常，可能存在由核黄疸引起的神经系统症状。偶有患者在青春期出现晚发型核黄疸[2,17]。(参见“新生儿非结合高胆红素血症的发病机制和病因”)

Ⅰ型Crigler-Najjar综合征的特征为单纯非结合型高胆红素血症，血清胆红素通常介于20-25mg/dL，但也可能高达50mg/dL(表 1)[1,18]。粪便颜色正常，但由于胆红素的结合显著降低，粪便中尿胆素原排泄减少1-3,18-22。胆红素生成速度、骨髓形态，以及红细胞形态和寿命均正常[23]。光学显微镜和电子显微镜下组织病理学表现无特异性[24]。

尽管其他疾病也可导致新生儿非结合型高胆红素血症，但根据高胆红素血症的程度及其持续时间可区分开。(参见“足月儿和晚期早产儿非结合型高胆红素血症的治疗”)

单纯溶血性疾病不会使血清胆红素浓度超过6-8mg/dL。

生理性黄疸是在东亚人中更常见的新生儿血清胆红素短暂性升高，通常在出生后10日内消退。足月新生儿的血清胆红素浓度通常低于6mg/dL，早产新生儿为10-12mg/dL[25]。其中部分患者的黄疸可能是由UGT1A1基因结构区的突变导致[26]。

母乳性黄疸(母乳喂养的新生儿中非结合型高胆红素血症)与新生儿黄疸类似，但前者的血清胆红素水平更高(如不治疗，最高达30mg/dL)且持续时间较长。血清胆红素浓度通常在出生后2周内达到峰值，维持升高水平4-10日，然后在出生后3-12周内降至正常[27,28]。(参见“新生儿非结合高胆红素血症的发病机制和病因”)

与Ⅱ型的区别 — Ⅰ型与Ⅱ型Crigler-Najjar综合征更难区分。一般来说，Ⅱ型Crigler-Najjar综合征的血清胆红素浓度较低，但可能与Ⅰ型有重叠，尤其是有基础溶血的情况下(表 1)。因此，Ⅰ型Crigler-Najjar综合征的鉴别诊断包括伴或不伴溶血的Ⅱ型Crigler-Najjar综合征。

应用苯巴比妥有助于区分这些疾病。多数Ⅱ型患者应用苯巴比妥(60-120mg，持续14日)可降低血清胆红素浓度，但该药对Ⅰ型患者无效[19]。

Ⅰ型与Ⅱ型疾病的另一不同之处在于胆汁中有无葡糖醛酸胆红素。UGT1A1活性极低或无活性的Ⅰ型患者胆汁中不存在或仅有微量结合胆红素，而Ⅱ型患者的胆汁中可检测到大量结合胆红素，不过单结合胆红素的比例大幅增加(表 1)。因此，可使用经口放置的十二指肠导管或上消化道内镜从十二指肠采集胆汁进行色谱分析，来区分Ⅰ型与Ⅱ型。

从外周血白细胞、颊黏膜刮取物或其他组织中提取的DNA可用于在患者和杂合携带者中进行基因诊断。此外，我们发现绒毛膜绒毛样本或羊膜细胞的基因分析可在产前识别Ⅰ型Crigler-Najjar综合征基因型[29]。

治疗 — 在应用光照疗法和血浆置换降低血清胆红素浓度之前，几乎所有Ⅰ型Crigler-Najjar综合征患者均在出生后18个月内死于核黄疸[1,30]。接受这些治疗的患者大多能存活到青春期之后，且没有明显的脑损伤，但随后仍会死于核黄疸[18,20,31,32]。治疗失败的原因之一是皮肤变厚，导致光照疗法效果变差[32]。肝移植可使患者长期存活，是目前唯一的治愈性疗法[32,33]。

1996年发表的一项多中心调查评估了57例Ⅰ型Crigler-Najjar综合征患者的治疗和结局[32]，结果如下：

15例(26%)发生脑损伤；

5例死亡，10例存活但有一定程度的智力障碍或身体残疾；

21例(37%)患者在平均年龄为9.1±6.9岁时接受了肝移植；7例患者在移植时有一定程度的脑损伤，其中2例神经功能改善。

光照疗法 — 光照疗法将一部分胆红素Ⅸ-α-ZZ转化为几何异构体和结构异构体，然后它们从胆汁中排出，该过程不需要以胆红素结合为先决条件34。该疗法需要每日暴露于140w荧光灯组12小时，并需要使用遮蔽眼睛的设备[32,35]。

光照疗法广泛用于治疗新生儿高胆红素血症[36]。较大儿童和成人应用该疗法的经验有限。在青春期，由于皮肤变厚、皮肤色素沉着增加以及体表面积与体重的比值降低，光照疗法效果变差[30,32]。一项病例报告显示，一例接受强化光照疗法且每半个月输注1次白蛋白的女性患者成功妊娠[37]。新生儿血清胆红素水平与母亲相似，在出生后2日需要光照疗法，且并未发生胆红素脑病。

血浆置换 — 血浆置换是危急情况下快速降低血清胆红素浓度最有效的方法[20,38]。由于胆红素与白蛋白紧密结合，血浆置换过程中清除白蛋白的同时会清除等摩尔的胆红素。

补充磷酸钙 — Gunn大鼠研究支持以下假说：口服无定形磷酸钙可捕获肠内非结合胆红素，从而使血清胆红素浓度降低20%-50%[39]。碳酸钙可在肠内生成无定形磷酸钙，应用光照疗法的Ⅰ型Crigler-Najjar综合征患者口服碳酸钙后，血清胆红素浓度也轻度下降(18%)。而没有应用光照疗法的Ⅱ型Crigler-Najjar综合征患者血清胆红素并未降低，这提示钙通过结合胆汁中排泄的胆红素光产物而发挥作用，这些光产物在没有钙的情况下会被重新吸收[40]。

奥利司他 — 一项Gunn大鼠研究表明，口服磷酸钙+奥利司他联合治疗比光照疗法能更有效降低血清非结合胆红素[41]。奥利司他是一种脂肪酶抑制剂，可增加粪便中的脂肪排泄量，并与之成比例地降低血浆胆红素，这支持其能“捕获”肠道非结合胆红素[42]。

随后一项人类安慰剂对照交叉试验纳入16例患者(7例Ⅰ型，9例Ⅱ型)，将其随机分配至应用奥利司他或安慰剂，同时联用患者常规治疗(光照疗法和/或苯巴比妥)[43]。最初，奥利司他的成人剂量为一次120mg，一日3次，随餐给药，儿童剂量为一次66mg/m2体表面积，一日3次。但采用上述剂量时，3例患者发生腹泻，1例患者的血浆非结合胆红素水平明显升高。因此，该研究将剂量降低，成人为早餐和午餐时60mg，晚餐时120mg，儿童为早餐和午餐时22mg/m2体表面积，晚餐时66mg/m2体表面积。采用该剂量方案时，所有患者的副作用通常为轻度、暂时性且可耐受的。

相比安慰剂，奥利司他治疗使粪便中的脂肪和非结合胆红素排泄显著增加。血浆非结合胆红素浓度平均降低9%；16例患者中，7例患者的血浆非结合胆红素水平下降具有临床意义(即，>10%)。膳食脂肪摄入量较低时，疗效更好。

抑制胆红素生成 — 血红素加氧酶的非代谢“死端”抑制剂，如锡-原卟啉或锡-中卟啉，会明显抑制各器官中该酶的活性。研究显示，新生儿出生后不久即给予单剂锡-中卟啉，能使血清胆红素平均降低76%，且不再需要光照疗法[44,45]。不过，其对Ⅰ型Crigler-Najjar综合征成人患者的疗效短暂。因此，该治疗仅在紧急情况下使用。

肝移植 — 肝移植是Ⅰ型Crigler-Najjar综合征唯一的根治性疗法[32,33]。肝移植能使血清胆红素水平迅速恢复正常。尽管存在风险，但一些专家仍提倡预防性进行肝移植以避免核黄疸风险，如上所述，一旦出现核黄疸，就可能不能完全可逆[32]。

肝细胞移植 — 肝细胞移植有望替代肝移植。实验研究中，肝细胞移植是将正常肝细胞注入门静脉[46,47]，或附着于微载体珠后，注入腹膜腔[48]。一项大鼠模型研究显示，肝切除和放射预处理使得移植细胞优先增殖并纠正代谢缺陷[49]。肝脏是移植肝细胞长期存活和发挥功能的优选部位，在没有免疫排斥的情况下，这些细胞在肝脏中可长期存活并维持正常功能[50]。一例Ⅰ型Crigler-Najjar综合征患者接受肝细胞移植后，血清胆红素水平降至移植前的约50%[51]。但肝细胞移植近3年后，血清胆红素再次开始升高，该患者采用辅助性肝移植成功治疗(参见“肝细胞移植”)。也有报道显示，另一例Crigler-Najjar综合征受者在肝细胞移植后高胆红素血症暂时部分缓解[52]。

基因治疗 — 导入正常的胆红素-UGT基因(UGT1A1)，有可能治愈引起Crigler-Najjar综合征的基因缺陷。针对基因治疗的Gunn大鼠实验结果令人鼓舞，因此，正在计划开展人类临床试验。

有几种方法可导入正常的胆红素-UGT基因，包括自体移植体外转导正常基因的细胞，以及通过原位灌注或通过全身性给予能携带基因到肝脏的载体来将基因导入肝脏。

体外基因转导 — 体外基因转导首先通过部分肝切除术获取肝细胞，然后这些细胞在原代培养物中生长。采用基因可稳定表达的方法将治疗基因转导至肝细胞，随后将这些肝细胞重新导入患者体内[53]。由于这些细胞来自患者自身，不会出现排斥反应，无需免疫抑制。

一项初步报道显示，LDL受体基因体外转导使家族性高胆固醇血症患者的LDL-胆固醇水平轻微降低。(参见“药物抵抗性高胆固醇血症的治疗”)该方法的主要缺点是可获取和转导的肝细胞数量有限；此外，获取细胞所需的手术切除较难重复。

载体介导的基因递送 — 目前正在研究利用病毒和非病毒载体将正常胆红素-UGT基因导入Gunn大鼠肝脏的方法。重复静脉注射表达UGT1A1的裸质粒将质粒DNA递送至肌细胞后，Gunn大鼠的血清胆红素下降[54]。但是，大多数正在进行的研究都是使用重组病毒载体。

腺病毒载体 — 腺病毒载体能高效递送转基因，且在全身性给予后，这些载体还能特异定位于肝脏。相比鼠白血病病毒，腺病毒载体可将转基因转移到非分裂细胞中。可惜，由于这些病毒的基因组游离于细胞基因组之外，所以需要重复注射，但这并不可能，因为重复注射会诱导宿主免疫应答。所有病毒基因都被删除的腺病毒载体比第一代腺病毒载体具有更低的免疫原性。Gunn大鼠研究显示，采用这些载体的基因治疗使黄疸终生缓解[55]。但在Crigler-Najjar综合征患者中，这种效果不太可能持续到足以对患者有用。共表达UGT1A1和免疫共刺激抑制因子(如CTLA4Ig)的腺病毒载体可重复给予[54]。腺病毒载体对人类的长期有效性和安全性尚未明确。

SV40和慢病毒 — 重组SV40和重组慢病毒是更新的病毒载体，可将基因转移到非分裂细胞中并整合到宿主基因组中[56]。不同于腺病毒，其免疫原性似乎可以忽略不计。但在全身性给予后，这些载体不能定位于肝脏，因而需要经门静脉注入。重组SV40病毒用于Gunn大鼠的初步实验结果令人鼓舞[57]。

受体介导的基因肝脏递送 — 将全身性给予的DNA递送至肝脏的载体蛋白也已用于Gunn大鼠实验[58]。以这种方式导入的转基因是瞬时表达的。通过部分肝切除术诱导细胞增殖[59]或通过药物破坏微管[60]可将表达延长至几个月。

基因定点转换 — RNA-DNA嵌合分子已用于通过修复致病突变来治疗遗传性疾病[61]。这些嵌合分子与致病缺陷位点处的特定序列配对，并产生单个错配。这会触发宿主错配修复系统纠正突变。针对这种嵌合分子的初步Gunn大鼠实验显示，通过将缺失的鸟苷残基插入到Gunn大鼠胆红素-UGT基因(UGT1A1)中，可以恢复该酶的活性[62]。

Ⅱ型Ⅱ型Crigler-Najjar综合征，也称Arias综合征，表型与Ⅰ型相似，但非结合型高胆红素血症通常较不明显(血清胆红素<20mg/dL)(表 1)。Arias于1962年首先报道了8例14-52岁的Ⅱ型患者，阐述了该病的临床表现[63]。Ⅰ型Crigler-Najjar综合征患者在出生后几日内发生黄疸，而Ⅱ型患者仅有半数在1岁之前出现黄疸，有报道显示1例Ⅱ型患者在30岁后才出现黄疸。尽管患者有胆汁淤积，但由于血清胆盐水平正常，不会发生瘙痒。

此类患者的血清胆红素浓度为8-18mg/dL。使用胆红素或其他化合物作为葡萄糖醛酸受体，所有患者的肝脏葡萄糖醛酸基转移酶活性均降低[19]。所有患者除黄疸外均无其他临床异常，但有一例43岁的女性患者存在类似于核黄疸的神经系统综合征，死于44岁。尸检结果显示其肝脏组织学正常，脑小，无胆红素染色，但有典型的核黄疸组织学表现。随后报道了其他一些神经系统受累的Ⅱ型Crigler-Najjar综合征病例。

Ⅱ型Crigler-Najjar综合征患者肝脏中胆红素-UGT活性显著降低[64]，但该缺陷比Ⅰ型中轻得多(胆红素-UGT的残余活性为2%-8%)。在一些病例中，存在高胆红素底物浓度的情况下体外测量的肝脏胆红素-UGT残余活性可能高达正常酶活性的38%[7]。但由于该酶对胆红素的亲和力相对较低，该酶仅在有高胆红素血症时才能发挥有效催化作用。胆汁有色素沉着，但生成的胆红素中只有大约50%发生结合并排泄到胆汁中[19,64]。Ⅱ型Crigler-Najjar综合征中结合胆红素主要为单葡糖醛酸胆红素，而正常人中，90%的结合胆红素为双葡萄糖醛酸胆红素[64,65]。

分子缺陷 — 与Ⅰ型Crigler-Najjar综合征一样，Ⅱ型的基因缺陷位于编码胆红素-UGT的5个外显子之一(图 1)[4,10]。Ⅰ型可由多种基因突变导致，而Ⅱ型的基因缺陷通常为点突变，导致单个氨基酸替换，会降低但不会消除酶活性[4]。酶残余活性能使胆红素部分结合，因而高胆红素血症程度较轻。

如上所述，复合杂合子患者具有中等水平的高胆红素血症；复合杂合子是指一个等位基因上有Gilbert综合征的异常启动子，且另一个等位基因上有与Ⅱ型Crigler-Najjar综合征相关的异常胆红素-UGT(UGT1A1)基因[12,13]。

诊断 — Ⅱ型Crigler-Najjar综合征的特征是非结合型高胆红素血症，血清胆红素通常低于20mg/dL，但禁食或病程中发生其他疾病时可高达40mg/dL[66]。其他肝功能检查是正常的(表 1)。

Ⅱ型Crigler-Najjar综合征的高胆红素血症程度较低，且发病年龄通常较晚，据此可与Ⅰ型区分开。此外，苯巴比妥治疗期间高胆红素血症可降低25%以上，这可能是通过诱导胆红素-UGT残余活性而实现的(表 1)[19,32]。Ⅰ型患者应用苯巴比妥无效。

如果在患者应用这些酶诱导剂后观察到疗效但仍对诊断存疑，通过色谱法分析胆汁色素来测定胆红素结合物可以确诊。UGT活性极低或无活性的Ⅰ型患者胆汁中不存在或仅存在微量结合胆红素，而Ⅱ型患者的胆汁中可检测到大量结合胆红素，不过单结合胆红素的比例大幅增加(表 1)。基因检测目前仅用于研究实验室。

治疗 — Ⅱ型Crigler-Najjar综合征患者发生神经系统后果的可能性远低于Ⅰ型患者，因此可能不需要对高胆红素血症采取特异性治疗。不过，黄疸影响生存质量的患者可能需要治疗。可给予苯巴比妥(60-180mg/d，分次给药)，该治疗可使血清胆红素水平至少降低25%[19]。预计在2-3周内起效，氯贝丁酯的效果相似，副作用更少[67]。Ⅱ型Crigler-Najjar综合征女性患者已有成功妊娠的报道。某些情况下，妊娠患者接受了苯巴比妥治疗[68]。妊娠期间禁用氯贝丁酯。

总结与推荐

Crigler-Najjar综合征，也称伴葡萄糖醛酸基转移酶缺乏的先天性非溶血性黄疸，是一种罕见的常染色体隐性胆红素代谢疾病。根据严重程度，分为2种类型：Ⅰ型和Ⅱ型(表 1)。(参见上文‘分类’)

在出生后几日内发生间接(非结合)胆红素所致持续性黄疸的婴儿，应怀疑为Ⅰ型Crigler-Najjar综合征。这些患儿的其他肝功能检查结果正常，可能存在由核黄疸引起的神经系统症状。偶有患者在青春期出现晚发型核黄疸。(参见上文‘临床表现和诊断’)

区分Ⅰ型和Ⅱ型Crigler-Najjar综合征较为困难。一般来说，Ⅱ型Crigler-Najjar综合征患者的血清胆红素浓度较低，但可能与Ⅰ型有重叠，尤其是有基础溶血的情况下(表 1)。因此，Ⅰ型Crigler-Najjar综合征的鉴别诊断包括伴或不伴溶血的Ⅱ型Crigler-Najjar综合征(参见上文‘与Ⅱ型的区别’)。Ⅱ型Crigler-Najjar综合征的特征为非结合型高胆红素血症，血清胆红素通常低于20mg/dL，但禁食或病程中发生其他疾病时可高达40mg/dL。其他肝功能检查是正常的。(参见上文‘诊断’)

Ⅱ型Crigler-Najjar综合征患者发生神经系统后果的可能性远低于Ⅰ型患者。因此，可能不需要对高胆红素血症采取特异性治疗。不过，黄疸影响生存质量的患者可能需要治疗。对于需要治疗的患者，建议使用苯巴比妥(成人：60-180mg/d，分次给药；儿童：一次2mg/kg，一日2-3次)，这可使血清胆红素至少降低25%。预计在2-3周内起效，苯巴比妥的维持剂量需要根据患者具体情况而定。氯贝丁酯同样有效(成人：2g/d，分次给药)，副作用较少，但妊娠期间禁用(参见上文‘治疗’)。氯贝丁酯治疗Ⅱ型Crigler-Najjar综合征的经验不及苯巴比妥丰富。一旦确诊，通常不需要继续长期使用酶诱导剂。

光照疗法(一日8-16小时)仍是Ⅰ型Crigler-Najjar综合征的主要治疗手段。请注意，荧光灯的照射强度会逐渐降低，要定期检查。日光暴露也是有效的光疗方式。口服碳酸钙能轻度提高光照疗法降低血清胆红素的效果。血浆置换仅用于治疗病程中发生其他疾病时血清白蛋白浓度下降所致的血清胆红素急剧升高。肝移植目前仍是根治性疗法，通常在大约青春期时考虑实施。

参考文献

  1. CRIGLER JF Jr, NAJJAR VA. Congenital familial nonhemolytic jaundice with kernicterus. Pediatrics 1952; 10:169.
  2. CHILDS B, SIDBURY JB, MIGEON CJ. Glucuronic acid conjugation by patients with familial nonhemolytic jaundice and their relatives. Pediatrics 1959; 23:903.
  3. SZABO L, EBREY P. STUDIES ON THE INHERITANCE OF CRIGLER--NAJJAR'S SYNDROME BY THE MENTHOL TEST. Acta Paediatr Acad Sci Hung 1963; 4:153.
  4. Kadakol A, Ghosh SS, Sappal BS, et al. Genetic lesions of bilirubin uridine-diphosphoglucuronate glucuronosyltransferase (UGT1A1) causing Crigler-Najjar and Gilbert syndromes: correlation of genotype to phenotype. Hum Mutat 2000; 16:297.
  5. Maruo Y, Verma IC, Matsui K, et al. Conformational change of UGT1A1 by a novel missense mutation (p.L131P) causing Crigler-Najjar syndrome type I. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46:308.
  6. Sneitz N, Bakker CT, de Knegt RJ, et al. Crigler-Najjar syndrome in The Netherlands: identification of four novel UGT1A1 alleles, genotype-phenotype correlation, and functional analysis of 10 missense mutants. Hum Mutat 2010; 31:52.
  7. Seppen J, Bosma PJ, Goldhoorn BG, et al. Discrimination between Crigler-Najjar type I and II by expression of mutant bilirubin uridine diphosphate-glucuronosyltransferase. J Clin Invest 1994; 94:2385.
  8. Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome. N Engl J Med 1995; 333:1171.
  9. Bosma PJ, Seppen J, Goldhoorn B, et al. Bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 is the only relevant bilirubin glucuronidating isoform in man. J Biol Chem 1994; 269:17960.
  10. Jansen PL, Bosma PJ, Roy Chowdhury J. Molecular Biology of Bilirubin metabolism. In: Progress Liver Diseases, Boyer JL, Ockner RK (Eds), WB Saunders, Philadelphia 1995. Vol XIII, p.125.
  11. Erps LT, Ritter JK, Hersh JH, et al. Identification of two single base substitutions in the UGT1 gene locus which abolish bilirubin uridine diphosphate glucuronosyltransferase activity in vitro. J Clin Invest 1994; 93:564.
  12. Chalasani N, Chowdhury NR, Chowdhury JR, Boyer TD. Kernicterus in an adult who is heterozygous for Crigler-Najjar syndrome and homozygous for Gilbert-type genetic defect. Gastroenterology 1997; 112:2099.
  13. Kadakol A, Sappal BS, Ghosh SS, et al. Interaction of coding region mutations and the Gilbert-type promoter abnormality of the UGT1A1 gene causes moderate degrees of unconjugated hyperbilirubinaemia and may lead to neonatal kernicterus. J Med Genet 2001; 38:244.
  14. Gunn CH. Hereditary acholuric jaundice in a new mutant strain of rats. J Hered 1938; 29:137.
  15. Roy Chowdhury J, Van Es HH, Roy Chowdhury N, Gunn rat. An animal model of deficiency of bilirubin conjugation. In: Hepatic Transport and Bile Secretion, Physiology and Pathophysiology, Tavoloni N, Berk PD (Eds), Raven, New York 1992. p.713.
  16. SCHMID R, AXELROD J, HAMMAKER L, SWARM RL. Congenital jaundice in rats, due to a defect in glucuronide formation. J Clin Invest 1958; 37:1123.
  17. Blaschke TF, Berk PD, Scharschmidt BF, et al. Crigler-Najjar syndrome: an unusual course with development of neurologic damage at age eighteen. Pediatr Res 1974; 8:573.
  18. Sleisenger MH. Nonhemolytic unconjugated hyperbilirubinemia with hepatic glucuronyl transferase deficiency: a genetic study in four generations. Trans Assoc Am Physicians 1967; 80:259.
  19. Arias IM, Gartner LM, Cohen M, et al. Chronic nonhemolytic unconjugated hyperbilirubinemia with glucuronyl transferase deficiency. Clinical, biochemical, pharmacologic and genetic evidence for heterogeneity. Am J Med 1969; 47:395.
  20. Berk PD, Martin JF, Blaschke TF, et al. Unconjugated hyperbilirubinemia. Physiologic evaluation and experimental approaches to therapy. Ann Intern Med 1975; 82:552.
  21. Kapitulnik J, Kaufmann NA, Goitein K, et al. A pigment found in Crigler--Najjar syndrome and its similarity to an ultrafiltrable photoderivative of bilirubin. Clin Chim Acta 1974; 57:231.
  22. Moscowitz A, Weimer M, Lightner DA, et al. The in vitro conversion of bile pigments to the urobilinoids by a rat clostridia species as compared with the human fecal flora. 3. Natural d-urobilin, synthetic i-urobilin, and synthetic i-urobilinogen. Biochem Med 1970; 4:149.
  23. BILLING BH, GRAY CH, KULCZYCKA A, et al. THE METABOLISM OF (14C)-BILIRUBIN IN CONGENITAL NON-HAEMOLYTIC HYPERBILIRUBINAEMIA. Clin Sci 1964; 27:163.
  24. NOVIKOFF AB, ESSNER E. The liver cell. Some new approaches to its study. Am J Med 1960; 29:102.
  25. Maisels MJ. Neonatal jaundice. Semin Liver Dis 1988; 8:148.
  26. Maruo Y, Nishizawa K, Sato H, et al. Association of neonatal hyperbilirubinemia with bilirubin UDP-glucuronosyltransferase polymorphism. Pediatrics 1999; 103:1224.
  27. Maisels MJ, Gifford K. Normal serum bilirubin levels in the newborn and the effect of breast-feeding. Pediatrics 1986; 78:837.
  28. Grunebaum E, Amir J, Merlob P, et al. Breast mild jaundice: natural history, familial incidence and late neurodevelopmental outcome of the infant. Eur J Pediatr 1991; 150:267.
  29. Kadakol A, Deocharan B, Mukhopadhyay L, et al. Rapid prenatal diagnosis of Crigler-Najjar syndrome type 1 by genetic analysis of chorionic villus samples (abstract). Hepatology 1998; 28:316A.
  30. Wolkoff AW, Chowdhury JR, Gartner LA, et al. Clinical conference. Crigler-Najjar syndrome (type I) in an adult male. Gastroenterology 1979; 76:840.
  31. BERENDSOHN S, LOWMAN J, SUNDBERG D, WATSON CJ. IDIOPATHIC DYSERYTHROPOIETIC JAUNDICE. Blood 1964; 24:1.
  32. van der Veere CN, Sinaasappel M, McDonagh AF, et al. Current therapy for Crigler-Najjar syndrome type 1: report of a world registry. Hepatology 1996; 24:311.
  33. Sokal EM, Silva ES, Hermans D, et al. Orthotopic liver transplantation for Crigler-Najjar type I disease in six children. Transplantation 1995; 60:1095.
  34. Itoh S, Onishi S. Kinetic study of the photochemical changes of (ZZ)-bilirubin IX alpha bound to human serum albumin. Demonstration of (EZ)-bilirubin IX alpha as an intermediate in photochemical changes from (ZZ)-bilirubin IX alpha to (EZ)-cyclobilirubin IX alpha. Biochem J 1985; 226:251.
  35. Pett S, Mowat AP. Crigler-Najjar syndrome types I and II. Clinical experience--King's College Hospital 1972-1978. Phenobarbitone, phototherapy and liver transplantation. Mol Aspects Med 1987; 9:473.
  36. Lund HT, Jacobsen J. Influence of phototherapy on the biliary bilirubin excretion pattern in newborn infants with hyperbilirubinemia. J Pediatr 1974; 85:262.
  37. Gajdos V, Petit F, Trioche P, et al. Successful pregnancy in a Crigler-Najjar type I patient treated by phototherapy and semimonthly albumin infusions. Gastroenterology 2006; 131:921.
  38. Ahmed P, Pratt A, Land VJ, et al. Multiple plasma exchanges successfully maintain a young adult patient with Crigler-Najjar syndrome type I. J Clin Apher 1989; 5:17.
  39. Van Der Veere CN, Schoemaker B, Bakker C, et al. Influence of dietary calcium phosphate on the disposition of bilirubin in rats with unconjugated hyperbilirubinemia. Hepatology 1996; 24:620.
  40. Van der Veere CN, Jansen PL, Sinaasappel M, et al. Oral calcium phosphate: a new therapy for Crigler-Najjar disease? Gastroenterology 1997; 112:455.
  41. Hafkamp AM, Havinga R, Sinaasappel M, Verkade HJ. Effective oral treatment of unconjugated hyperbilirubinemia in Gunn rats. Hepatology 2005; 41:526.
  42. Nishioka T, Hafkamp AM, Havinga R, et al. Orlistat treatment increases fecal bilirubin excretion and decreases plasma bilirubin concentrations in hyperbilirubinemic Gunn rats. J Pediatr 2003; 143:327.
  43. Hafkamp AM, Nelisse-Haak R, Sinaasappel M, et al. Orlistat treatment of unconjugated hyperbilirubinemia in Crigler-Najjar disease: a randomized controlled trial. Pediatr Res 2007; 62:725.
  44. Valaes T, Petmezaki S, Henschke C, et al. Control of jaundice in preterm newborns by an inhibitor of bilirubin production: studies with tin-mesoporphyrin. Pediatrics 1994; 93:1.
  45. Kappas A, Drummond GS, Henschke C, Valaes T. Direct comparison of Sn-mesoporphyrin, an inhibitor of bilirubin production, and phototherapy in controlling hyperbilirubinemia in term and near-term newborns. Pediatrics 1995; 95:468.
  46. Vroemen JP, Blanckaert N, Buurman WA, et al. Treatment of enzyme deficiency by hepatocyte transplantation in rats. J Surg Res 1985; 39:267.
  47. Ilan Y, Roy-Chowdhury N, Prakash R, et al. Massive repopulation of rat liver by transplantation of hepatocytes into specific lobes of the liver and ligation of portal vein branches to other lobes. Transplantation 1997; 64:8.
  48. Demetriou AA, Whiting JF, Feldman D, et al. Replacement of liver function in rats by transplantation of microcarrier-attached hepatocytes. Science 1986; 233:1190.
  49. Guha C, Parashar B, Deb NJ, et al. Normal hepatocytes correct serum bilirubin after repopulation of Gunn rat liver subjected to irradiation/partial resection. Hepatology 2002; 36:354.
  50. Gupta S, Aragona E, Vemuru RP, et al. Permanent engraftment and function of hepatocytes delivered to the liver: implications for gene therapy and liver repopulation. Hepatology 1991; 14:144.
  51. Fox IJ, Chowdhury JR, Kaufman SS, et al. Treatment of the Crigler-Najjar syndrome type I with hepatocyte transplantation. N Engl J Med 1998; 338:1422.
  52. Ambrosino G, Varotto S, Strom SC, et al. Isolated hepatocyte transplantation for Crigler-Najjar syndrome type 1. Cell Transplant 2005; 14:151.
  53. Tada K, Roy-Chowdhury N, Prasad V, et al. Long-term amelioration of bilirubin glucuronidation defect in Gunn rats by transplanting genetically modified immortalized autologous hepatocytes. Cell Transplant 1998; 7:607.
  54. Jia Z, Dankó I. Long-term correction of hyperbilirubinemia in the Gunn rat by repeated intravenous delivery of naked plasmid DNA into muscle. Mol Ther 2005; 12:860.
  55. Toietta G, Mane VP, Norona WS, et al. Lifelong elimination of hyperbilirubinemia in the Gunn rat with a single injection of helper-dependent adenoviral vector. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:3930.
  56. Parashar B, Ghosh S, Kadakol A, et al. Recombinant simian virus 40 vectors integrate into host genome, and permit efficient, long-term and repeatable gene transfer to the liver in vivo (abstract). Hepatology 1999; 30:298A.
  57. Sauter BV, Parashar B, Chowdhury NR, et al. A replication-deficient rSV40 mediates liver-directed gene transfer and a long-term amelioration of jaundice in gunn rats. Gastroenterology 2000; 119:1348.
  58. Wilson JM, Grossman M, Wu CH, et al. Hepatocyte-directed gene transfer in vivo leads to transient improvement of hypercholesterolemia in low density lipoprotein receptor-deficient rabbits. J Biol Chem 1992; 267:963.
  59. Chowdhury NR, Wu CH, Wu GY, et al. Fate of DNA targeted to the liver by asialoglycoprotein receptor-mediated endocytosis in vivo. Prolonged persistence in cytoplasmic vesicles after partial hepatectomy. J Biol Chem 1993; 268:11265.
  60. Bommineni VR, Chowdhury NR, Wu GY, et al. Depolymerization of hepatocellular microtubules after partial hepatectomy. J Biol Chem 1994; 269:25200.
  61. Kren BT, Bandyopadhyay P, Steer CJ. In vivo site-directed mutagenesis of the factor IX gene by chimeric RNA/DNA oligonucleotides. Nat Med 1998; 4:285.
  62. Kren BT, Parashar B, Bandyopadhyay P, et al. Correction of the UDP-glucuronosyltransferase gene defect in the gunn rat model of crigler-najjar syndrome type I with a chimeric oligonucleotide. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96:10349.
  63. ARIAS IM. Chronic unconjugated hyperbilirubinemia without overt signs of hemolysis in adolescents and adults. J Clin Invest 1962; 41:2233.
  64. Gordon ER, Shaffer EA, Sass-Kortsak A. Bilirubin secretion and conjujation in the Crigler-Najjar syndrome type II. Gastroenterology 1976; 70:761.
  65. Fevery J, Blanckaert N, Heirwegh KP, et al. Unconjugated bilirubin and an increased proportion of bilirubin monoconjugates in the bile of patients with Gilbert's syndrome and Crigler-Najjar disease. J Clin Invest 1977; 60:970.
  66. Gollan JL, Huang SN, Billing B, Sherlock S. Prolonged survival in three brothers with severe type 2 Crigler-Najjar syndrome. Ultrastructural and metabolic studies. Gastroenterology 1975; 68:1543.
  67. Gabilan JC, Benattar C, Lindenbaum A. Clofibrate treatment of neonatal jaundice. Pediatrics 1990; 86:647.
  68. Passuello V, Puhl AG, Wirth S, et al. Pregnancy outcome in maternal Crigler-Najjar syndrome type II: a case report and systematic review of the literature. Fetal Diagn Ther 2009; 26:121.

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            服务器对请求的鉴权可以在请求头中加Authorization之类的key，将用户名、密码保存到此key对应的value中，当然对于用户名、密码这种高机密的信息，应该对其进行加砂加密等，最简单的方法如下： String vuser_id = "weblogic"; String vuse
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     任何一个对象从一个JVM传输到另一个JVM，都要经过序列化为二进制数据(或者字符串等其他格式，比如JSON)，然后在反序列化为Java对象，这最后都是通过二进制的数据在不同的JVM之间传输(一般是通过Socket和二进制的数据传输)，本文定义一个比较符合工作中。   1. 定义三个POJO    Person类 package com.tom.hes
  • 【Hadoop十四】Hadoop提供的脚本的功能 bit1129 hadoop
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