2022-07-22

Nat Comm | “垃圾”DNA可阻碍复制和修复，加快突变累积

原创 图灵基因 图灵基因 2022-07-22 09:23 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

研究人员报告说，非编码“垃圾”DNA远非无害和惰性，可能会导致癌症的发展。他们的研究“The mechanism of replication stalling and recovery within repetitive DNA”发表在《Nature Communications》上，该研究表明非编码DNA如何阻碍基因组的复制和修复，从而可能导致突变累积。

“准确的染色体DNA复制对于维持基因组稳定性至关重要。遗传证据表明，某些重复序列会损害复制，但其潜在机制尚不明确。复制可能直接受到DNA模板的抑制，或间接受到DNA结合蛋白的抑制。”研究人员写道。

“在这里，我们使用由纯化蛋白质组装而成的真核复制体，在体外重建单核苷酸、二核苷酸和三核苷酸重复的复制。我们发现结构倾向性重复足以削弱复制。虽然模板展开不受影响，但前导链合成受到抑制，导致分叉解耦。”

“通过发夹形成重复序列的合成是通过复制的内在机制来挽救的，而四链体形成重复序列的合成需要一种外源性辅助解旋酶。DNA诱导的分叉停滞在机制上与前导链DNA损伤诱导的分叉停滞类似，突出了结构倾向性重复序列是复制压力的一个重要潜在来源。”

“因此，我们提出，我们对细胞对复制应激反应的理解也可以应用于DNA诱导的复制停滞。”研究人员说。

此前已经发现，构成我们基因组大约一半的DNA的非编码或重复模式可能会破坏基因组的复制。

但到目前为止，科学家们还不了解其潜在机制，也不知道它如何促进癌症的发展。在这项新的研究中，伦敦癌症研究所（ICR）的科学家们在试管中重建了DNA复制的整个过程，以便更全面地了解它。

研究人员能够描述在复制过程中如何复制DNA的重复模式，以及它们如何能够完全阻止复制，从而增加了可能成为癌症早期驱动因素的错误风险。该团队表示，这些知识最终可能会带来更好的药物和治疗方法。

研究人员还认为，这项工作还可能有助于改善某些癌症的诊断和监测，例如肠癌。在肠癌中，复制DNA重复序列的常见错误表明癌症是否正在进展。

ICR的科学家们发现，当DNA复制机制遇到重复的DNA时，它能够解开DNA链，但有时无法复制相反的DNA链。这种错误可能导致复制停滞，从而导致复制机制以类似于DNA损伤诱导的方式崩溃。

这些发现使科学家们相信，重复的DNA序列可能会触发损伤反应信号，表明DNA复制出现错误，需要修复。

众所周知，DNA损伤和随之而来的基因组不稳定性会促进癌症的形成和进展，因此该研究加强了垃圾DNA与癌症之间的联系。

正是ICR的科学家们在20世纪60年代提供了第一个确凿的证据，证明DNA损伤是癌症的根本原因。在21世纪初，ICR研究人员随后表明，称为PARP抑制剂的药物可以针对具有DNA修复突变的癌症进行基因靶向治疗。

研究人员现在希望加深对DNA复制的理解，以及它如何出错，可能会导致治疗这种疾病的新方法。

“我们想了解为什么细胞复制重复DNA序列似乎比复制基因组的其他部分更困难。”ICR基因组复制团队负责人Gideon Coster博士说，“我们的研究表明，所谓的垃圾DNA实际上在细胞中发挥着重要且可能具有破坏性的作用，通过阻止DNA复制，并可能打开癌症突变的大门。”

“我们现在认为，重复的DNA序列会引发一种类似于DNA损伤诱导的反应，我们知道这会导致癌症。因此，我们的研究从根本上增进了我们对癌症的理解，我希望它能帮助我们在未来想出新的治疗方法。”