2021-10-19

Cell Reports | 称重单个细胞预测癌症药物反应和预后

原创 图灵基因 图灵基因 今天

收录于话题#前沿分子生物学机制

一项基于源自患者的类器官模型的新回顾性研究表明，细胞质量的细微变化可用作预测患者对癌症药物反应的功能性生物标志物。这种基于“功能精准医学”方法的诊断测试可以将患者与最有效的可用疗法相匹配，对缺乏基因组生物标志物的癌症和药物特别有帮助。

“功能精准医学背后的理念是，对于癌症，你可以在给患者用药之前，先提取患者的肿瘤细胞，给他们患者可能得到的药物，并预测会发生什么。”Dana Farber大学患者衍生模型中心主任、哈佛医学院副教授、该研究的共同资深作者Keith Ligon医学博士说。

该研究的资深作者、生物工程和机械工程系教授、Koch综合癌症研究所成员Scott Manalis博士说，这种新的离体技术包括从患者体内移除肿瘤细胞，用药物治疗细胞，测量细胞质量的变化，可以应用于多种癌症和药物治疗。

“基本上所有临床使用的抗癌药物都直接或间接地阻止癌细胞的生长。”Manalis说，“这就是为什么我们认为测量质量可以提供许多不同类型药物作用机制的通用读数。”

在目前的研究中，研究人员通过测量69例侵袭性脑癌（胶质母细胞瘤）患者的神经球模型对化疗药物替莫唑胺的反应，以及现有的患者生存率和基因组学匹配数据，验证了这一新方法。

这篇题为“Functional drug susceptibility testing using single-cell mass predicts treatment outcome in patient-derived cancer neurosphere models”的论文是由Koch研究所和Dana Farber精准医学项目合作完成的，旨在寻找新的癌症生物标志物和诊断测试，发表在《Cell Reports》杂志上。

每年有近13000名美国人被诊断出患有胶质母细胞瘤。尽管放疗和化疗延长了生存期，但大多数患者会在一到两年内死亡。“对于这种疾病，你没有太多时间进行调整。所以，如果你服用一种无效的药物六个月，这是非常重要的。”研究人员说，“这种检测可以帮助加快每个患者的学习过程并帮助做出决策。”

替莫唑胺是一种阻止细胞周期进程的药物，仅对两名胶质母细胞瘤患者中的一名有效。一种名为MGMT的基因的甲基化目前被用于预测患者是否会对药物产生反应，但由于其他遗传因素，该标记不能为所有患者提供可靠的预测。

在新方法中，研究小组使用了Manalis实验室开发的一项技术，通过让单个细胞流过振动微通道，对单个细胞进行高精度称重。在早期的研究中，研究小组利用这项技术计算了胶质母细胞瘤和淋巴母细胞白血病的单个癌细胞在一种药物多次治疗后随时间的增长率变化。然而，最初方法的一个缺点是癌细胞需要在系统中停留数小时，因此可以反复称重以计算随时间的增长速度。

目前的研究使用了该系统的一种更简单、更快速、高通量的版本，该系统测量药物治疗和未治疗的癌细胞之间单细胞质量分布的细微变化，以预测患者的存活率。作者报告说，通过简单测量2000个活胶质母细胞瘤细胞在替莫唑胺治疗前后的质量差异，他们可以准确地预测患者是否对药物有反应。

作者指出，在预测患者对药物的反应方面，质量测量与MGMT甲基化标记物一样准确，但对于遗传标记物未显示替莫唑胺易感性的患者，质量测量具有额外的优势。

研究人员说：“大多数癌症根本没有可以使用的基因组标记。我们认为，这种功能性方法可以在没有任何基因组标记选择的其他情况下发挥作用。”

“理想情况下，我们会测试患者最有可能获得的药物，但我们也会测试备用方案：一线、二线和三线疗法，或不同的药物组合。”Ligon说，她还担任布莱根妇女医院的神经病理学主任和波士顿儿童医院的病理学顾问。

Manalis和Ligon共同创立了一家名为Travera的公司，该公司已获得这项技术的许可。他们希望这种方法可用于开发临床验证的实验室测试，以预测患者的最佳治疗方案。